本文來(lái)自微信公眾號(hào)： 每日經(jīng)濟(jì)新聞 ，作者：每經(jīng)記者，原文標(biāo)題：《6歲女童接受腦部基因編輯后死亡，院方稱(chēng)將全面調(diào)查！為何要做人體實(shí)驗(yàn)？患兒家庭提供約86萬(wàn)美元資金支持是否合理？四大關(guān)鍵疑點(diǎn)待解》
一名6歲女童在2025年接受一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)性的腦部基因編輯治療后不幸離世，這起事件在一年后由《科學(xué)》雜志披露，引發(fā)了全球生物技術(shù)界和公眾的廣泛關(guān)注。
7月26日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院發(fā)布情況說(shuō)明稱(chēng)，針對(duì)近日網(wǎng)絡(luò)上關(guān)于該院研究人員仇某某發(fā)表的相關(guān)醫(yī)學(xué)研究論文，以及附屬新華醫(yī)院開(kāi)展的一例臨床研究的相關(guān)報(bào)道，醫(yī)學(xué)院高度重視，已成立專(zhuān)項(xiàng)工作組，對(duì)事件進(jìn)行全面調(diào)查。
同一天，《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者多次致電仇某某，電話均未接通，記者也嘗試通過(guò)短信、微信等方式向其表達(dá)采訪訴求，但截至發(fā)稿前未獲回復(fù)。
患兒“小美”患有由CHD3基因突變導(dǎo)致的斯奈德斯-布洛克-坎波綜合征，全球已知病例數(shù)量?jī)H有不到300例。仇某某研究團(tuán)隊(duì)希望通過(guò)堿基編輯技術(shù)修復(fù)患兒神經(jīng)元中的基因突變改善其癥狀，該療法需要將病毒注入受試者脊柱底部的液體中。
為何在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已出現(xiàn)肝損傷信號(hào)后，研究仍推進(jìn)至人體試驗(yàn)？患兒家庭籌集約86萬(wàn)美元支持研究是否符合規(guī)范？醫(yī)院倫理委員會(huì)是否充分履行了審查職責(zé)??
《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者根據(jù)《科學(xué)》雜志披露相關(guān)細(xì)節(jié)以及對(duì)多位業(yè)內(nèi)人士的采訪，提煉出以下四個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題及回答。
問(wèn)題一：患兒接受治療后離世，死亡結(jié)果是否與基因編輯臨床研究直接相關(guān)？
《科學(xué)》雜志發(fā)表的文章提到，患兒“小美”出生于2019年，2023年被診斷為全面發(fā)育遲緩，進(jìn)一步基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，其攜帶CHD3基因突變，并最終被確認(rèn)為斯奈德斯-布洛克-坎波綜合征。該疾病主要影響基因表達(dá)調(diào)控，可能導(dǎo)致智力發(fā)育障礙、語(yǔ)言能力受損等問(wèn)題，但一般不會(huì)危及生命。
確診后，“小美”父母通過(guò)患者交流群聯(lián)系到了上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院松江研究院仇某某團(tuán)隊(duì)，該團(tuán)隊(duì)在基因編輯和神經(jīng)系統(tǒng)疾病領(lǐng)域較為知名。
2025年3月24日，“小美”在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院接受了腦部基因編輯治療。然而，治療后的情況并未如預(yù)期發(fā)展，“小美”開(kāi)始發(fā)熱，隨后出現(xiàn)無(wú)法排尿、血小板下降等情況。之后，“小美”病情進(jìn)一步惡化，被轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)室。
在向“小美”的脊髓液中注入了攜帶堿基編輯器編碼的病毒7天后，她因?yàn)閲?yán)重免疫反應(yīng)而死亡。
截至目前，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院未就上述事件做出回應(yīng)。
一家開(kāi)發(fā)基因編輯療法并已經(jīng)將多個(gè)產(chǎn)品安全進(jìn)展至臨床階段的生物科技公司負(fù)責(zé)人評(píng)價(jià)稱(chēng)：“我們看到這樣的事情極為痛心。藥物開(kāi)發(fā)和臨床試驗(yàn)是一個(gè)極其需要專(zhuān)業(yè)和體系化管理的特殊領(lǐng)域，如果現(xiàn)有的公開(kāi)信息屬實(shí)，與中國(guó)和全球大部分國(guó)家所采用的ICH（人用藥品技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)理事會(huì)）的藥物開(kāi)發(fā)理念和方法相比即可發(fā)現(xiàn)，該項(xiàng)IIT（研究者發(fā)起的臨床研究）缺乏體系化的管理，整個(gè)過(guò)程存在多處沒(méi)有被充分評(píng)估和管理的風(fēng)險(xiǎn)?！?/p>
問(wèn)題二：動(dòng)物毒理學(xué)研究已出現(xiàn)肝損傷，為何仍決定進(jìn)入人體試驗(yàn)階段？
在人體試驗(yàn)開(kāi)始前，動(dòng)物安全性研究通常是評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)的重要依據(jù)。這起事件中，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果成為外界關(guān)注的另一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)。
《科學(xué)》雜志的文章顯示，為驗(yàn)證基因編輯工具能否進(jìn)入猴腦，仇某某研究團(tuán)隊(duì)此前曾開(kāi)展了非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。新華醫(yī)院倫理委員會(huì)于2025年1月2日批準(zhǔn)“小美”參加該臨床研究。
據(jù)悉，承擔(dān)非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的成都普萊華影生物科技有限公司于2025年2月17日發(fā)布最終報(bào)告。報(bào)告顯示，4只接受治療的猴子，無(wú)論劑量高低，均出現(xiàn)中度至重度肝損傷，其中1只接受高劑量治療的猴子還出現(xiàn)腎損傷。
從時(shí)間線上看，相關(guān)動(dòng)物毒理最終報(bào)告尚未形成時(shí)，醫(yī)院倫理委員會(huì)就已經(jīng)批準(zhǔn)“小美”參加臨床研究。
“如果現(xiàn)有公開(kāi)信息屬實(shí)，這個(gè)產(chǎn)品大動(dòng)物試驗(yàn)階段，出現(xiàn)明確安全風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)后，沒(méi)有開(kāi)展充分風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并采取相應(yīng)的措施降低和消除風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致在人體給藥劑量安全性評(píng)估存在嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)的情況下即進(jìn)行了患者給藥。從專(zhuān)業(yè)的角度來(lái)看，這是一個(gè)非常突出而且本來(lái)應(yīng)該避免的巨大漏洞?！鼻笆鲩_(kāi)發(fā)基因編輯療法的生物科技公司負(fù)責(zé)人表示。
據(jù)該人士介紹，新藥開(kāi)發(fā)流程有一個(gè)經(jīng)過(guò)全球驗(yàn)證的基于科學(xué)和系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)管理體系，中國(guó)藥監(jiān)局加入的ICH就包括了針對(duì)整個(gè)過(guò)程的所有環(huán)節(jié)詳盡的指南，其中之一就是要在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段確定候選產(chǎn)品是否具備充分安全有效的成藥窗口，在此基礎(chǔ)上，根據(jù)產(chǎn)品特性、給藥方式和作用機(jī)制，換算人體起始給藥劑量。整個(gè)過(guò)程必須預(yù)留充足的安全系數(shù)，這是因?yàn)楝F(xiàn)實(shí)中有很多案例，即便大動(dòng)物實(shí)驗(yàn)未檢出毒性，進(jìn)入人體后依然會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。
美國(guó)醫(yī)學(xué)與生物工程院院士李晨鐘也在接受《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者采訪時(shí)表示，該團(tuán)隊(duì)雖完成基礎(chǔ)靶點(diǎn)驗(yàn)證、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，可獼猴動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段已經(jīng)檢出重度肝腎損傷，毒副作用數(shù)據(jù)不理想，卻依舊直接開(kāi)展人體試驗(yàn)，屬于明顯操作失誤。任何新技術(shù)都會(huì)存在副作用，古語(yǔ)“是藥三分毒”，關(guān)鍵在于副作用是否可控、能否通過(guò)優(yōu)化方案降低風(fēng)險(xiǎn)。
問(wèn)題三：患兒家庭為該臨床試驗(yàn)提供約86萬(wàn)美元資金支持，是否合理？
《科學(xué)》雜志的文章還提到，為推動(dòng)針對(duì)女兒的個(gè)性化基因編輯治療，“小美”父母從自身積蓄以及親屬處籌集了約86萬(wàn)美元資金。
2024年10月施行的《醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)開(kāi)展研究者發(fā)起的臨床研究管理辦法》規(guī)定，臨床研究經(jīng)費(fèi)應(yīng)納入單位統(tǒng)一管理，機(jī)構(gòu)內(nèi)設(shè)科室、部門(mén)和個(gè)人不得私自收受臨床研究經(jīng)費(fèi)及物品，醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)或者研究者也不得違規(guī)向研究參與者收取相關(guān)費(fèi)用。
李晨鐘告訴記者，首先，合規(guī)的科研臨床試驗(yàn)，項(xiàng)目有配套科研經(jīng)費(fèi)支撐，不僅不會(huì)向受試者收取任何費(fèi)用，多數(shù)情況下還會(huì)向受試者發(fā)放交通、誤工補(bǔ)償，相當(dāng)于招募志愿者參與研究。只有極少數(shù)晚期絕癥試驗(yàn)會(huì)存在特殊付費(fèi)情況，針對(duì)發(fā)育遲緩這種非致死性罕見(jiàn)病，“家屬自籌數(shù)百萬(wàn)元參與實(shí)驗(yàn)，從業(yè)多年，我也未見(jiàn)過(guò)同類(lèi)案例”。
其次，按照高校、醫(yī)院經(jīng)費(fèi)管理規(guī)定，若家屬提供資金用于科研，必須走正規(guī)立項(xiàng)流程，明確項(xiàng)目名稱(chēng)、負(fù)責(zé)人、經(jīng)費(fèi)監(jiān)管部門(mén)，資金統(tǒng)一進(jìn)入單位對(duì)公科研賬戶(hù)，全程可追溯。
據(jù)記者梳理，本次事件涉及五個(gè)利益相關(guān)方，分別是上海交通大學(xué)腦科學(xué)相關(guān)機(jī)構(gòu)和松江研究院的神經(jīng)科學(xué)家仇某某、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院及其兒內(nèi)分泌遺傳科主任余永國(guó)、項(xiàng)目出資方的患兒家長(zhǎng)、CDMO（合同研發(fā)生產(chǎn)組織）成都普萊華影生物科技有限公司，以及臨床試驗(yàn)的申辦方藍(lán)啟心途基因科技（上海）有限公司（這家公司擁有仇某某、楊某的發(fā)明專(zhuān)利）。
“基因編輯療法本身定價(jià)極高，且一般實(shí)驗(yàn)不走醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)，全部耗材、試劑、團(tuán)隊(duì)人力、長(zhǎng)期觀察監(jiān)測(cè)成本都由家屬承擔(dān)，數(shù)百萬(wàn)元金額在高端基因治療領(lǐng)域并不罕見(jiàn)?！崩畛跨娭赋?，這筆高額費(fèi)用的明細(xì)、支出渠道需要醫(yī)院完整公示核查，背后是否存在利益輸送有待主管部門(mén)調(diào)查。
問(wèn)題四：本次試驗(yàn)屬于研究者發(fā)起臨床研究，與創(chuàng)新藥企申報(bào)新藥臨床試驗(yàn)流程上有何區(qū)別？
據(jù)李晨鐘介紹，臨床研究一般可分為兩類(lèi)，一類(lèi)是藥企發(fā)起、最終面向市場(chǎng)普及治療手段的注冊(cè)臨床試驗(yàn)，必須完整通過(guò)藥監(jiān)層層審批，驗(yàn)證安全性達(dá)標(biāo)后才能落地；另一類(lèi)是研究者自主發(fā)起的科研臨床試驗(yàn)（IIT），用于基礎(chǔ)科研數(shù)據(jù)積累，藥監(jiān)部門(mén)不直接監(jiān)管，由醫(yī)院內(nèi)部倫理委員會(huì)審核，準(zhǔn)入門(mén)檻相對(duì)更低。
作為國(guó)內(nèi)前沿療法臨床轉(zhuǎn)化的重要通道，監(jiān)管靈活是IIT研究的活力源泉。
前述開(kāi)發(fā)基因編輯療法的生物科技公司負(fù)責(zé)人告訴記者，IIT研究和IND（研究性新藥申請(qǐng)）申報(bào)及其獲批后的臨床試驗(yàn)，在程序上不完全相同，但藥物開(kāi)發(fā)者對(duì)于產(chǎn)品的安全有效性的評(píng)估和管理不會(huì)因此而改變。只要是開(kāi)展人體臨床試驗(yàn)，該完成的安全有效性評(píng)估就必須完成。只要是候選產(chǎn)品要進(jìn)入人體，整個(gè)開(kāi)發(fā)過(guò)程就必須嚴(yán)格按照ICH來(lái)開(kāi)展系統(tǒng)和規(guī)范的評(píng)估。ICH不只是一套法規(guī)條文，更是經(jīng)過(guò)全球多年驗(yàn)證的科學(xué)方法論、一套完整體系化專(zhuān)業(yè)能力。不管做IIT研究還是IND試驗(yàn)，都必須具備這套能力，才能把受試者風(fēng)險(xiǎn)控制到最低。
而ICH風(fēng)控體系涉及多個(gè)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。除了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)操作規(guī)范、梯度劑量設(shè)計(jì)、動(dòng)物到人體劑量換算、安全系數(shù)預(yù)留等基礎(chǔ)要求，在載體生產(chǎn)環(huán)節(jié)，也要全過(guò)程系統(tǒng)評(píng)估和控制。
例如，對(duì)于基于AAV（目前基因治療、堿基編輯療法最常用的病毒載體）的產(chǎn)品，必須嚴(yán)控空殼率——空殼AAV是不攜帶活性成分的AAV載體,通常是由生產(chǎn)過(guò)程中的病毒包裝不完全所產(chǎn)生，基于AAV的產(chǎn)品必須在生產(chǎn)過(guò)程就將其最小化。因?yàn)檫@些空病毒衣殼輸注給患者時(shí)沒(méi)有治療效果，如果想要達(dá)到目標(biāo)藥效而放任高空殼率，意味著同等劑量下需要注射更多病毒載體，直接加重臟器損傷風(fēng)險(xiǎn)。
“只有按照ICH的方法，全流程配套風(fēng)險(xiǎn)管理體系，才能最大限度兜底受試者安全風(fēng)險(xiǎn)?！鼻笆鲩_(kāi)發(fā)基因編輯療法的生物科技公司負(fù)責(zé)人解釋稱(chēng)，研究團(tuán)隊(duì)能完成小鼠基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)，具備基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)室研究能力，只是缺失系統(tǒng)的專(zhuān)業(yè)化藥物研發(fā)、臨床轉(zhuǎn)化的訓(xùn)練，導(dǎo)致全流程風(fēng)險(xiǎn)管控體系沒(méi)有被建立和執(zhí)行。
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