本文來自微信公眾號(hào)： 果殼 ，編輯：odette，作者：果殼時(shí)間

方舟，末日避難所，很多救世游戲、小說會(huì)使用這個(gè)意向。有一家名叫“無盡方舟”的公司，想做的事也是普救生靈之苦，而他們想要對(duì)抗的苦難是衰老。換一種方式來說，這是一家研究“永生”的公司。

與長生不老、永生這樣頗為玄幻的關(guān)鍵詞形成對(duì)照的是，無盡方舟的技術(shù)路線可稱樸實(shí)，他們利用人工智能構(gòu)建了一套模型，跨物種提取衰老相關(guān)的保守特征，將實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)輸入模型進(jìn)行訓(xùn)練與推演，再通過從線蟲到小鼠的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證模型提出的假設(shè)，并將驗(yàn)證結(jié)果持續(xù)反饋至模型，不斷迭代，找到更有潛力的干預(yù)靶點(diǎn)。

首批成果的應(yīng)用目標(biāo)也出人意料：他們想幫寵物延壽，用創(chuàng)始人的話說，因?yàn)閷櫸铩敖橛诳蒲泻颓楦兄g”。

在瑞典小鎮(zhèn)找到"病友"

我在牛津的時(shí)候，和小伙伴一起創(chuàng)辦了牛津長壽社，會(huì)去廣泛搜羅世界上所有的長壽組織和長壽相關(guān)的人員。就是在這個(gè)過程當(dāng)中，我了解到了LBF（Longevity Biotech Fellowship，長壽生物科技社群）這個(gè)組織。

它跟我之前知道的其他長壽組織都不一樣。一些關(guān)注長壽的人可能覺得健康壽命夠了、活夠了就行，但LBF真的是認(rèn)為我們這一代就能實(shí)現(xiàn)長生不老，并且把這個(gè)作為一個(gè)類似于信仰一樣的目標(biāo)。這和我從小以來的思路非常契合。

組織創(chuàng)始人面試我的時(shí)候，問了我一個(gè)很核心的問題：你怎么定義衰老和長壽？我給他的答案就是，我想長生不老，我覺得長生不老才是真正的長壽。他說，你就是我們要找的人。

進(jìn)去之后我覺得特別有意思?；顒?dòng)在斯德哥爾摩旁邊的一個(gè)小鎮(zhèn)舉辦，小鎮(zhèn)全是雪，在一個(gè)小別墅里，打車都要打半個(gè)小時(shí)的那種。就是在這么一個(gè)地方，兩三百個(gè)科學(xué)家聚集在那邊，一直討論哪些科學(xué)技術(shù)能夠使所有人長生不老。那個(gè)場景還是非常夢(mèng)幻的。

加入那一刻，我感覺就像病友找到了組織，就像三體里面的降臨派一樣。

趙思邈們相信，只要科技進(jìn)步的速度快過我們衰老的速度，就可以實(shí)現(xiàn)“死亡逃逸”|NfX

我是先遇到京昆，先參加了LBF，才有的我的博士課題。

我在牛津讀的是一個(gè)叫CDT的博士訓(xùn)練中心項(xiàng)目，是交叉學(xué)科的聯(lián)合培養(yǎng)，大部分同學(xué)會(huì)跟羅氏、阿斯利康、輝瑞這樣的大藥企合作，做企業(yè)需要的研發(fā)課題。但參加完LBF的活動(dòng)之后，我就毅然決然地說，我一定要在這個(gè)時(shí)候做一些有意思的事。我自己寫了proposal，主動(dòng)去系外的選擇清單上找到了我的導(dǎo)師，他同時(shí)研究兩個(gè)方向，一個(gè)是白血病，一個(gè)是造血系統(tǒng)的衰老。我根據(jù)自己的創(chuàng)業(yè)想法寫了博士課題，然后找到了他，開展了我們現(xiàn)在的研究。

為什么選狗

寵物對(duì)人類來說是一個(gè)很特殊的群體，它介于科研和情感之間。

比如說線蟲，我們讓它多活一段時(shí)間，大家可能會(huì)說我們的技術(shù)很厲害；讓小鼠多活一段時(shí)間，大家可能會(huì)說我們的技術(shù)很有轉(zhuǎn)化到人上面的潛力。但是如果寵物能夠多陪我們幾年，很多人是真的會(huì)有情感反應(yīng)的。

所以它處在三個(gè)東西的交界點(diǎn)上：個(gè)人對(duì)寵物陪伴的情感、實(shí)驗(yàn)犬類的科研價(jià)值，還有商業(yè)化的可能性。寵物跟人類生活在一起，吃相似的食物，暴露在相似的環(huán)境當(dāng)中，也會(huì)出現(xiàn)很多年齡相關(guān)的疾病。所以它比小鼠更接近真實(shí)的生活，但又比人的壽命更短，驗(yàn)證周期也更加現(xiàn)實(shí)。它是一個(gè)既有科學(xué)價(jià)值又有情感價(jià)值的中間錨點(diǎn)。

我們目前已經(jīng)有一個(gè)獲得專利的、能夠治療大型犬衰老相關(guān)疾病的藥物。簡單講，這個(gè)藥物的作用靶點(diǎn)跟生長發(fā)育有關(guān)。在年輕的犬體內(nèi)，這個(gè)靶點(diǎn)能夠支撐它長大、維持肌肉量、健康活著。在老年的時(shí)候，這個(gè)基因的表達(dá)會(huì)更多導(dǎo)致犬種過度生長，從而患癌癥、炎癥相關(guān)的疾病。之前有幾篇論文，在小鼠上敲除這個(gè)靶點(diǎn)，對(duì)雌鼠來講中位壽命能延長45%，對(duì)雄鼠來講有10%到20%。還有一篇論文專門研究小型犬和大型犬壽命的區(qū)別，其中一個(gè)核心區(qū)別就在于這個(gè)基因的表達(dá)量。

大狗目前市面上還沒有任何一家公司做出一款延壽藥物。我們很快會(huì)成為至少中國第一家做這件事的公司。

我們之所以有這個(gè)信心，是因?yàn)槲覀兪窍扔?jì)算、再做研究。這個(gè)靶點(diǎn)本身就在我們模型指導(dǎo)出來的范圍之內(nèi)，它的跨物種性我們也有所驗(yàn)證。我們認(rèn)為能夠?qū)崿F(xiàn)從鼠到狗的遷移，因?yàn)檫@本身是一個(gè)在鼠上面已經(jīng)驗(yàn)證成功的、能延壽的靶點(diǎn)。

衰老的世界地圖：從大洲到城市

2023年Cell有一篇里程碑式的論文，總結(jié)了衰老的12個(gè)標(biāo)志，現(xiàn)在擴(kuò)到了14個(gè)。這個(gè)在科學(xué)界還是比較有共識(shí)的，因?yàn)榇蠹夜J(rèn)，衰老確實(shí)會(huì)發(fā)生這些標(biāo)志物的改變。但它仍然沒有回答我們?cè)趺唇鉀Q衰老的問題，它更像是一個(gè)評(píng)判的指標(biāo)，我們可以用這些標(biāo)志來觀察衰老的過程是不是被逆轉(zhuǎn)。

我更愿意把它理解為不同層級(jí)的過程。我認(rèn)為人的衰老是一個(gè)非常大的世界地圖，從最廣泛籠統(tǒng)的大洲，一直到最細(xì)分的城市，這可能才是衰老正確的分類方式。

最外層，從組織器官的角度，就像世界地圖上的幾大洲——美洲、非洲、亞洲這樣的概念。這一層包括營養(yǎng)感知失調(diào)、慢性炎癥、腸道菌群的改變，是器官與器官之間互相作用的過程。

進(jìn)一步看下去，從器官到細(xì)胞亞型，類似于在一個(gè)洲里面看國家與國家之間的關(guān)系。細(xì)胞之間是互相作用的，它們會(huì)告訴其他細(xì)胞自己的信息。比如衰老細(xì)胞會(huì)往外散布一種叫SASP的炎癥因子，影響其他細(xì)胞也進(jìn)入類似的衰老狀態(tài)——細(xì)胞退出細(xì)胞周期，不再工作，類似于我們說的僵尸細(xì)胞。一個(gè)細(xì)胞給另一個(gè)細(xì)胞傳信息，就類似于國家之間的外交。

再看進(jìn)去一點(diǎn)，就是細(xì)胞內(nèi)部的改變，包括端粒、線粒體、自噬，還有表觀遺傳學(xué)、DNA、蛋白組，這些屬于城市的層級(jí)。隨著年齡增加，我們基因組的混亂程度也在增加，發(fā)生甲基化、乙酰化的變化，我們把它整體叫做表觀遺傳學(xué)景觀的變化，可以把它想象成一個(gè)由山川和河流構(gòu)成的龐大圖片，這個(gè)圖片的清晰度會(huì)慢慢模糊，山川不再是山川，河流不再是河流。

所以整個(gè)衰老，是從最宏觀的組織系統(tǒng)，到細(xì)胞間的胞外通訊，再到細(xì)胞內(nèi)部的改變，這三個(gè)層級(jí)構(gòu)成的一張完整的世界地圖。

2025年，公認(rèn)的衰老標(biāo)志擴(kuò)充為14個(gè)|Kroemer,G.,&López-Otín,C.(2025).From geroscience to precision geromedicine:Understanding and managing aging.Cell,188,2043-2062

我不找原因，只找解決方案

如果把我們的技術(shù)路線塞到衰老標(biāo)志對(duì)應(yīng)的解決方案表格里，說句實(shí)話，我認(rèn)為我們做的事情已經(jīng)超越了那個(gè)表格。

我本科在愛丁堡讀書，當(dāng)?shù)爻鲞^一位哲學(xué)家大衛(wèi)·休謨，休謨質(zhì)疑我們天然認(rèn)定的因果律：他并非斷言客觀世界不存在因果，而是認(rèn)為我們無法證實(shí)事物間有必然的因果關(guān)聯(lián)，我們所謂的因果只是反復(fù)觀察形成的心理習(xí)慣。

舉感冒的例子：我們傳統(tǒng)覺得風(fēng)寒引發(fā)感冒，實(shí)際受涼只會(huì)造成鼻腔黏膜降溫，局部免疫力下降，讓鼻腔內(nèi)常駐的病毒更容易大量增殖，最終誘發(fā)感冒；那病毒的活躍又由多重前置條件共同促成。如果順著鏈條向前追溯誘因，可以無窮無盡。我們?nèi)粘？谥械摹霸颉保皇俏覀兎奖憷斫?、截取的一段關(guān)聯(lián)事件。基于這一點(diǎn)再看衰老過程：不能簡單粗暴歸結(jié)為單一源頭單向觸發(fā)結(jié)果，它是層層關(guān)聯(lián)、環(huán)環(huán)相扣的復(fù)雜連鎖變化。

我們重新定義的衰老是什么？就是把它切成最細(xì)、最能夠探索的完備空間。比如說人類的表達(dá)基因也就那么多個(gè)，我們用這些表達(dá)基因來進(jìn)行衰老的定義和干預(yù)。我們不再以比較宏觀的標(biāo)志去定義衰老，而是以一個(gè)基因表達(dá)的圖譜來定義衰老，根據(jù)這些基因表達(dá)的圖譜，我們自己去干預(yù)這些基因的表達(dá)。

這不是說基因是衰老最根本的原因，而是我認(rèn)為解決方案可以在基因?qū)用嬲业?。打個(gè)簡單的比方，外賣塑料袋的結(jié)有時(shí)候系得很緊，如果解不開，我們直接會(huì)拿剪刀剪掉，或者拿手撕開——這個(gè)撕開的過程，并不是袋子系得很緊的原因，但我們不從原因的角度去解決，我們是從solution的角度去想。剪開袋子確實(shí)會(huì)導(dǎo)致破損，造成風(fēng)險(xiǎn)，但如果我們把"袋子的完整性"也作為一個(gè)約束條件加進(jìn)去，先剪開，把外賣取出來，再把袋子粘上，就在某種程度上比較elegant地解決了這個(gè)問題。

我認(rèn)為這就是第一性原理：從最根本的角度去思考，不要被中間那些彎彎繞繞干擾，同時(shí)在這個(gè)過程當(dāng)中維持你想要的結(jié)果。我們把約束條件定義清楚，把能干預(yù)的方法的最小子集定義清楚，然后把它組合起來，達(dá)到我們想要的目標(biāo)。

這也是為什么人工智能能這么成功的原因——中間的過程是由無限種子集的組合達(dá)到的，而這個(gè)組合我們并不需要自己太多的去定義或者干擾，因?yàn)槿说南胂罂臻g是有限的。

只有把衰老定義為疾病，

才能認(rèn)真研究它

關(guān)于壽命，目前學(xué)界有兩個(gè)定義，一個(gè)是health span，健康壽命，另一個(gè)是life span，極限壽命。兩者相互交織，卻也有所區(qū)別。

健康壽命更多是關(guān)于無病到老——我一直保持二三十歲的身體機(jī)能和樣貌，到七八十歲，突然某一天不想活的時(shí)候“嘎”掉。我交流過的百分之八九十的人，大家都想要這個(gè)狀態(tài)。當(dāng)然還有一群人，包括我在內(nèi)，可能想要300歲、400歲的壽命。在這當(dāng)中，有些人是既要又要，又想要health span，又想要life span；還有的人不太在意健康壽命，覺得只要能活著就行。

兩者在某些基因上會(huì)有trade off，但在某些基因上又是共生的關(guān)系。比如說MIF這個(gè)基因，它能讓小鼠延長16%的壽命，然而會(huì)讓小鼠心肌肥大。但我們的基因庫里面，也有很多基因干預(yù)，是既能夠延長壽命，又能夠讓大家活得更好的。

那么，以長壽為目標(biāo)的干預(yù)，和普通的治病、公共衛(wèi)生手段，邊界在哪里？我認(rèn)為，手段不代表目的，界限在于你的目的是不是延壽。我們是不是把衰老當(dāng)做一個(gè)很嚴(yán)肅的命題、一個(gè)科學(xué)問題來進(jìn)行研究，這本身比我們有哪些可以使用的干預(yù)手段更加重要。因?yàn)槲覀兪窃谡J(rèn)真研究這個(gè)課題本身，嘗試去找到這個(gè)課題的解決方案，而不是把另外一個(gè)問題的解決方案復(fù)用過來。

這就是我們?yōu)槭裁聪Ｍ鸉DA能把衰老定義為一種疾病，只有把它定義為一種疾病，我們才能夠很認(rèn)真地去研究它，在這個(gè)路徑上找到它的解決方案，而不是把另外一條路移植過來。那樣的方法不可以迭代，不可以被優(yōu)化，就解決不了我們想要的問題。

但我一直想強(qiáng)調(diào)的是，長生不老這件事情，并不是要消除大家選擇死亡的權(quán)利，反而是給大家生的選擇。我們可以隨時(shí)非常容易地選擇死亡，但是我們沒有辦法很容易地選擇繼續(xù)存活下去，這才是我們要解決的問題?？藸杽P郭爾說過，人這輩子的意義是尋找到自己能為之去死的東西。我現(xiàn)在還沒有找到這個(gè)東西，所以我希望我一直能活到找到那個(gè)東西的時(shí)候。

自有后來人

很多人會(huì)覺得，把長生不老當(dāng)目標(biāo)太狂妄了，不知天高地厚。我很喜歡蘇東坡的一句話：莫聽穿林打葉聲。我從小到大就有很多人說這個(gè)事情不可能，你絕對(duì)達(dá)不到。但這又有什么意義呢？對(duì)我來講沒有意義，我只會(huì)去做。

我們團(tuán)隊(duì)基本上所有人都有這個(gè)特質(zhì)，大家都很軸，不軸也不會(huì)來干這個(gè)事。我們認(rèn)定的事，就是認(rèn)定的，我只是去做而已。大家是一群非常瘋狂的堂吉訶德。

但我并不認(rèn)為這件事情是我一個(gè)人的追求，或者說是我們這一代人獨(dú)有的追求。它關(guān)于一些大家現(xiàn)在無法解決、但又很想解決的事情。它不像一個(gè)小的功能、小的產(chǎn)品，更多的是叩問我們心靈中最古老的那個(gè)問題：我們到底能不能把生命的邊界往后面推？每一個(gè)時(shí)代都有這個(gè)問題的追求者，過去已經(jīng)產(chǎn)生了很多，未來也會(huì)再產(chǎn)生很多。如果你的欲念足夠強(qiáng)，你就會(huì)吸引類似的人，大家就會(huì)團(tuán)在一起來解決問題。

哲學(xué)家們很多都在思考世界，但問題在于如何改變世界。如果大家真正看到了有一種藥物，能夠幫助人類不停地延壽，或者有一套系統(tǒng)，能夠不停地給出新的指導(dǎo)理論，讓大家往更長壽、更健康的方向上走，這才是真正能贏的結(jié)果。

最近我在看一部漫畫叫《一人之下》，里面有一個(gè)人物叫左若童，他是三一門的門長，這個(gè)門派主要的目標(biāo)就是實(shí)現(xiàn)與天地齊壽，簡單來說就是長生不老。當(dāng)中有一句話讓我特別感動(dòng)：此路不通，自有后來人。他最后沒有成功，但對(duì)于未來的人來說，他可以作為一個(gè)指引，或者一個(gè)負(fù)面的案例，不要再走這條路，換一條路繼續(xù)去攻克這個(gè)問題。

這個(gè)問題是刻在人類基因組里的，總會(huì)有人想去解決它。生存和繁衍是人類的本能，所以它一定會(huì)在未來的某一個(gè)時(shí)間點(diǎn)被解決。是不是我們，其實(shí)也并不那么重要。