本文來自微信公眾號： 自然系列 ，作者：Nature?Portfolio
在英國劍橋大學(xué)攻讀醫(yī)學(xué)的過程中，Ayesha Noorani原本計劃成為一名血管外科醫(yī)生。然而，當生活在老家巴基斯坦卡拉奇的叔叔在五十出頭的年紀因食管癌去世之后，她決定改變職業(yè)方向。她回憶道：“我深切地感受到，對于叔叔的病情我們無能為力，也意識到對于這種疾病我們了解得太少了?！比缃瘢鳛閯蛲瞪８裱芯克╓ellcome Sanger Institute）的臨床科學(xué)家，Noorani正在研究兩類最具侵襲性的癌癥——胃癌與食管癌。發(fā)生這兩種癌癥的器官緊密相連，并且在風(fēng)險因素與治療路徑上存在諸多相似之處。
許多生物學(xué)過程會增加個體罹患癌癥的風(fēng)險，例如隨年齡增長累積的損傷、慢性炎癥或DNA修復(fù)機制的缺陷。Noorani希望深入理解其中的遺傳因素，探究為什么這些風(fēng)險會讓一部分人患上癌癥，而另一些人卻不受影響。她強調(diào)，關(guān)鍵在于識別患者基因組中的特定基因簽名并持續(xù)追蹤。她說：“我非常關(guān)注癌癥的演化過程。它是動態(tài)的，會隨著時間發(fā)生變化?！?/p>
在與食管癌高風(fēng)險患者的合作中，Noorani能夠繪制癌前階段食管細胞的遺傳變化圖譜，并探索這些變化如何導(dǎo)致疾病的發(fā)生。在這項研究中，兩個尤其重要的病癥分別是賁門失弛緩癥，一種使食物與液體難以從食管進入胃部的吞咽障礙，和查加斯病，一種可引發(fā)心力衰竭與消化系統(tǒng)并發(fā)癥的寄生蟲疾病。這兩種病癥均與食管癌風(fēng)險的升高密切相關(guān)。
Noorani認為，發(fā)現(xiàn)基因簽名及其對健康人群的風(fēng)險影響，可能成為破局的關(guān)鍵。她補充道，“癥狀出現(xiàn)之前的檢測”至關(guān)重要，因為胃食管癌正日益影響三四十歲的較年輕人群。
她也在研究食管腺癌這一常見癌癥類型的發(fā)展過程，該癌癥起源于形成腺體的細胞。在2020年的一項研究中1，Noorani與同事比較了食管腺癌患者在治療期間及死亡后不久，從原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移部位采集的組織樣本的遺傳特征。這使他們能夠“以非常細致的方式”追蹤癌癥的演化。
研究團隊發(fā)現(xiàn)，癌癥并非如先前假設(shè)的那樣逐步通過淋巴結(jié)擴散，而似乎是從原發(fā)腫瘤迅速散播至多個部位?！斑@是一個新的轉(zhuǎn)移模型”，Noorani說。這一發(fā)現(xiàn)支持了現(xiàn)代化療方案的合理性，即在手術(shù)后繼續(xù)進行治療以清除可能引發(fā)進一步擴散的殘留轉(zhuǎn)移細胞。
在Noorani小的時候，她的父母，一位移植外科醫(yī)生和一位婦科醫(yī)生，在卡拉奇經(jīng)營著一家小型醫(yī)院。當時的她被這支醫(yī)療團隊“同心協(xié)力”的氛圍深深感染。如今，她在自己的外科與研究團隊中也感受到了同樣的協(xié)作精神，并認為這是工作中最令她喜愛的部分之一。在劍橋大學(xué)攻讀博士期間，她曾參與建立英國首批“溫熱尸檢”項目，這類項目匯集了腫瘤學(xué)家、臨終關(guān)懷人員和患者團體，患者同意捐獻出遺體以便研究人員能夠在其去世后較短時間內(nèi)獲取組織樣本。那個時候，Noorani也感受到了團結(jié)合作的力量。
Noorani坦言，癌癥研究有時候像是一場艱難的攀登。但是，當你在那堵“癌癥之墻”上砸出一點凹痕，我們所有人都會共同努力一點點把它鑿得更深。
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[照亮腫瘤的人].
CHENG XU
Cheng Xu正在推進的影像技術(shù)有望實現(xiàn)更早期、創(chuàng)傷更小的癌癥檢測。圖片來源：Paddy Mills
在腫瘤影像學(xué)中，熒光標記物（吸收能量后發(fā)光的分子）是一種不可或缺的工具。當它們被注射入體內(nèi)時，會與癌細胞上的特定標記結(jié)合，在篩查過程中突出異常增生與腫瘤，在手術(shù)中區(qū)分癌變與健康組織，并且?guī)椭鷮崿F(xiàn)治療反應(yīng)的實時監(jiān)測。然而，化學(xué)與生物醫(yī)學(xué)工程師Cheng Xu指出，熒光探針存在一大局限，即其信號依賴于持續(xù)的外部照射來維持發(fā)光。例如在皮膚上投射特定波長的光。
Cheng Xu是一名受過專業(yè)訓(xùn)練的醫(yī)生，他在位于南京的中國藥科大學(xué)攻讀碩士學(xué)位期間，研究了納米顆粒在癌癥治療中的應(yīng)用。2020年，他加入新加坡南洋理工大學(xué)的一間實驗室，該團隊因改進了一種名為“余輝成像”的技術(shù)而備受關(guān)注。他們開發(fā)出一種基于納米顆粒的探針，即使在光源移除后仍然能夠持續(xù)發(fā)光2?！霸诖酥?，余輝成像主要依靠無機分子，但這些分子可能具有毒性，因為它們使用了鉻、鋅等重金屬離子?！盋heng Xu說。
南洋理工大學(xué)團隊率先研發(fā)的“余輝探針”似乎是一種不錯的替代方案，但還存在一個問題：光只能穿透約兩厘米的生物組織，更深部位難以被探測。為了克服這一局限，Cheng Xu和他的同事轉(zhuǎn)向了超聲技術(shù)，使“余輝探針”的可檢測深度翻了一倍。
2022年，團隊公布他們開發(fā)出了多種“聲致余輝探針”（sonoafterglow probes，簡稱SNAPs）3。每種探針由兩部分構(gòu)成：第一部分吸收超聲并產(chǎn)生活性氧（ROS），這是一種極易與其他分子反應(yīng)的不穩(wěn)定分子；第二部分與活性氧作用以產(chǎn)生余輝。研究人員隨后在納米探針中加入了一種“猝滅劑”分子，形成了“Q-SNAP”探針。當該分子遇到腫瘤中的殺傷性T細胞時會被移除，從而將余輝反應(yīng)限制在癌變環(huán)境中4。Cheng Xu說：“這能告訴我們腫塊是良性的還是惡性的。”基于這一方法，將來或許就不再需要進行侵入性活檢了。
2024年，南洋理工大學(xué)的研究人員又創(chuàng)造出另外一種探針，并在小鼠模型中進行了測試。該探針利用X射線能量激活組織中的標記物，探測深度可達15厘米5。Cheng Xu表示，這將有助于檢測更深層的腫瘤。他認為余輝成像非常有前景，因為“我們使用X射線或超聲的成像探針有希望更有效地檢測小型早期腫瘤，幫助更早地診斷出癌癥”。他目前正與中國的醫(yī)生合作，將SNAPs推向臨床應(yīng)用。
Cheng Xu的一位親戚在50歲時因晚期胰腺癌去世了。他希望實驗室的創(chuàng)新成果有朝一日能延長癌癥患者的生命。他說：“親眼目睹他的遭遇更加堅定了我投身癌癥研究、減輕患者痛苦的決心”。
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[個體化治療].
SIMON HEEKE
作為得克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心（UT MD Anderson Cancer Center）液體活檢團隊的負責人，Simon Heeke表示，過去十年已經(jīng)充分證明了這一方法的巨大影響力。與其讓患者接受侵入性的組織活檢，液體活檢讓科學(xué)家能夠通過血液、唾液或尿液樣本來檢測疾病信號，并指導(dǎo)治療決策。
2016年，一種基于血液的液體活檢6獲批，它能夠檢測非小細胞肺癌患者體內(nèi)循環(huán)的腫瘤DNA。當時，Heeke還是法國路易·巴斯德醫(yī)院臨床與實驗病理實驗室的博士生，他立刻被這一技術(shù)的潛力吸引?！斑@是一個快速增長和發(fā)展的領(lǐng)域，對我這樣年輕的學(xué)生來說非常令人興奮?！盚eeke說，“它讓我能夠與這一領(lǐng)域共同成長，并且建立自己獨特的研究方向?！?/p>
如今，Heeke的研究重點是頭頸癌和肺癌。他的團隊正在尋找可通過液體活檢檢測的基因生物標志物，即與疾病相關(guān)的DNA序列變異。他指出，生物標志物的識別對肺癌格外有益，但仍有一些亞型研究不足，要么因為更難研究，要么因為較為罕見。例如，小細胞肺癌（SCLC）是一種與吸煙密切相關(guān)的高侵襲性癌癥7，約占美國肺癌病例的15%，但目前尚無可用于指導(dǎo)治療的遺傳生物標志物。
Heeke指出，在一個理想的世界里，臨床醫(yī)生可以對個體的基因組進行測序，基于單一的致癌突變找到生物標志物，然后開發(fā)相應(yīng)的液體活檢來檢測此人是否患癌。然而，癌癥很少由單一突變引起，通常涉及多個基因及其活性變化。通過將基因測序與機器學(xué)習(xí)結(jié)合，現(xiàn)在能夠為小細胞肺癌（SCLC）患者生成基因圖譜，更深入地分析健康細胞與癌細胞之間的基因表達比例?！拔覀兊募毎刑N含著大量信息，而我們正越來越擅長提取這些數(shù)據(jù)并且理解它?！彼f。
雖然小細胞肺癌長期以來一直被視為一種單一疾病，但過去幾年的研究表明，它實際上存在一些在生物學(xué)上彼此不同的亞群，而這些亞群對不同治療方式有著不同的弱勢。Heeke和他的團隊在血漿中識別出13種能區(qū)分健康人與癌癥患者的生物標志物，并利用這些標志物開發(fā)出一種基于DNA的血液檢測方法，可以將小細胞肺癌患者劃分為四種基因亞型8。
Heeke的團隊還開發(fā)了一種基于RNA生物標志物的檢測方法，目前正在一項美國臨床試驗中接受評估，用于根據(jù)患者的小細胞肺癌亞型將其分配到相應(yīng)的治療組。Heeke表示，這是首次使用這類分析方法將患者分配到不同治療方案種。他還補充說，《癌癥》期刊將這項工作評為2025年該領(lǐng)域的重要進展之一9。
Heeke現(xiàn)在正將他的方法應(yīng)用于其他類型的癌癥，尤其是那些非常罕見、且通常幾乎沒有靶向治療選擇的癌癥。他說：“我們迄今為止所學(xué)到的東西，讓我對繼續(xù)推進這項工作充滿期待?！?/p>
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[早期檢測].
GUOHUA QI
自從在中國科學(xué)院大學(xué)讀研究生時起，Guohua Qi就對使用先進工具在癌癥進展的更早階段進行檢測和治療產(chǎn)生了興趣。她說，目前許多癌癥的診斷方法只允許臨床醫(yī)生在腫瘤已經(jīng)長到數(shù)十萬個細胞以上時才檢測得到。而到了那個時候，病情往往已經(jīng)挺嚴重了。這使得早期診斷對于延長生存期和降低治療費用都至關(guān)重要。
在深圳大學(xué)醫(yī)學(xué)部，Qi正在研究外泌體是否可以成為癌癥早期檢測的可靠依據(jù)。外泌體是細胞釋放出的囊泡，其中含有蛋白質(zhì)、脂肪或廢物。外泌體能夠透露大量關(guān)于其來源細胞的信息，并且可以通過體液以非侵入性的方式采集。
去年，Qi的團隊發(fā)現(xiàn)，當人患有癌癥時外泌體的內(nèi)容物會發(fā)生變化，部分原因是癌癥會引發(fā)廣泛的遺傳紊亂10。例如，某些癌癥相關(guān)基因可能會更加活躍，或者被稱為轉(zhuǎn)錄本的RNA片段可能會以更大的數(shù)量存在。
該團隊目前將重點放在microRNA上。microRNA是一類小型、非編碼RNA片段，能夠調(diào)控基因表達。在來源于癌細胞的外泌體中，它的含量高于來源于健康細胞的外泌體。Qi表示，她希望最終能夠完整表征外泌體的全部內(nèi)容物，從而建立新的癌癥早期檢測生物標志物，并提供“實時動態(tài)反饋”。
Qi和她的團隊也在開發(fā)利用電化學(xué)殺死癌細胞的治療方法。自博士階段以來，Qi一直在研究癌細胞在不同刺激下如何應(yīng)對應(yīng)激。2024年，她的研究為一種治療黑色素瘤相關(guān)皮膚腫瘤的貼片的開發(fā)奠定了基礎(chǔ)11。該貼片利用光和電刺激產(chǎn)生熱量與氧化應(yīng)激，而這兩者都可以用來殺死癌細胞。她說，由于貼片是透明的，臨床醫(yī)生可以持續(xù)觀察治療效果。
Qi還對基于氫的癌癥療法感興趣。這類療法可以單獨使用，也可以在化療或手術(shù)等傳統(tǒng)治療之后使用以殺死殘留的腫瘤細胞。目前，氫通常以氣體、水或生理鹽水的形式給藥，但研究人員已經(jīng)提出，需要更有針對性的方式將氫直接遞送到腫瘤內(nèi)部12。
2022年，Qi和同事們證明，他們可以將針灸針插入小鼠腫瘤中，并給針通電，從而產(chǎn)生微小的氫氣泡。當這些氣泡受到超聲刺激時，會在破裂前升高腫瘤內(nèi)部溫度，進而損傷癌細胞及其周圍的微環(huán)境13。
Qi表示，她希望這些方法最終可以轉(zhuǎn)化到臨床實踐中去。
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原文作者：SandyOng&Amanda Heidt
參考文獻：
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Miao,Q.et al.Nature Biotechnol.35,1102–1110(2017).
Xu,C.et al.Nature Biomed.Eng.7,298–312(2023).
Xu,C.et al.Adv.Mater.35,e2211651(2023).
Xu,C.et al.Nature Nanotechnol.20,286–295(2025).
Kwapisz,D.Ann.Transl.Med.5,46(2017).
Rudin,C.M.,Brambilla,E.,Faivre-Finn,C.&Sage.S.Nature Rev.Dis.Primers7,3(2021).
Heeke,S.et al.Cancer Cell42,225–237(2024).
Shields,M.D.,Chiang,A.C.&Byers,L.A.Cancer131,e35770(2025).
Diao,X.,Qi,G.,Tian,Y.,Li,J.&Jin,Y.Anal.Chem.97,13958–13964(2025).
Ju,X.et al.Nature Commun.15,762(2024).
Nguyen,L.-D.-H.et al.Adv.Drug Deliv.Rev.228,115734(2026).
Qi,G.et al.Adv.Mater.35,e2208414(2023).