本文來自微信公眾號： 深究科學 ，作者：深究科學

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從“細胞普查”到單細胞革命

要理解生命系統(tǒng)的復雜性，就必須在最基本的層面——細胞上研究生命。人體約由37萬億個細胞組成，包含數(shù)千種不同類型與動態(tài)狀態(tài)的細胞。盡管同一人體內(nèi)的細胞擁有幾乎相同的DNA指令，但不同細胞會在不同時間、不同環(huán)境中，僅表達其中一部分基因，從而執(zhí)行各自特定的功能。

解析這種復雜的細胞萬花筒，對基礎科學與醫(yī)學都至關重要。無論是大腦活動、免疫防御，還是疾病形成，本質(zhì)上都來源于細胞之間的集體作用。自身免疫疾病意味著免疫細胞錯誤攻擊自身組織；癌癥可能起源于一個逃避調(diào)控信號的突變細胞；神經(jīng)退行性疾病則與毒性分子聚集和異常免疫活動有關。因此，理解細胞的分子程序與相互作用，是疾病診斷、藥物靶點發(fā)現(xiàn)以及治療設計的基礎。

然而，傳統(tǒng)分子研究長期以來只能對大量細胞進行平均測量。RNA測量通常來自被“打碎混合”的組織樣本，而不是單個細胞。這種“分子奶昔”式的研究方法掩蓋了細胞之間的重要差異。例如，腫瘤樣本中的少量耐藥細胞可能會被平均信號淹沒；免疫組織中的關鍵調(diào)控細胞也可能被忽略。

過去十年中，單細胞測序和細胞測量技術的突破，推動生命科學從“總體平均”進入“單細胞分辨率”時代。研究人員現(xiàn)在能夠逐個細胞測量其基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)等信息。早期單細胞RNA測序（scRNA-seq）研究發(fā)現(xiàn)，即便是看似均一的細胞群體，也存在驚人的多樣性。這些成果推翻了過去過于靜態(tài)的“細胞類型”概念，并發(fā)現(xiàn)了大量新的細胞狀態(tài)。

這直接催生了2016年啟動的人類細胞圖譜（Human Cell Atlas，HCA）計劃。該計劃旨在構建人體所有細胞的參考地圖，為理解健康與疾病提供基礎。它就好比人體版Google地圖，它不僅繪制細胞分布，還整合不同分辨率與多模態(tài)信息。

截至2025年，人類18個器官與系統(tǒng)的“1.0版”細胞圖譜已接近完成。這意味著，人類已經(jīng)基本具備繪制“人體細胞普查”的能力。

與此同時，Perturb-seq等技術進一步推動研究從“描述細胞”走向“理解因果”。該技術將CRISPR基因編輯與單細胞RNA測序結(jié)合，使研究者能夠同時觀察數(shù)千種基因擾動對細胞的影響，從而系統(tǒng)地建立“基因變化—細胞反應”之間的因果關系。

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多模態(tài)與空間生物學的興起

早期單細胞技術通常只能測量一種信息層，如RNA表達，并且需要將細胞從組織環(huán)境中分離出來。因此，研究者逐漸意識到：要真正理解細胞功能，僅觀察單一維度遠遠不夠。

生物系統(tǒng)本質(zhì)上是多維、多模態(tài)且動態(tài)的。細胞身份并不由單個基因決定，而是由DNA、表觀遺傳標記、RNA、蛋白質(zhì)、代謝物、細胞形態(tài)、空間位置以及鄰近細胞相互作用共同塑造。

因此，生命科學開始從“單模態(tài)快照”走向“多模態(tài)整合”。如今，研究人員已經(jīng)能夠在同一個細胞中同時測量轉(zhuǎn)錄組與表觀基因組，或同時測量RNA和蛋白質(zhì)。研究者還通過時間追蹤、譜系示蹤以及分子記錄器等方法，逐步恢復細胞動態(tài)變化過程。

與此同時，空間生物學革命也正在發(fā)生。新的空間轉(zhuǎn)錄組技術能夠在二維組織切片乃至三維器官中定位分子信息。研究者不僅能知道“哪些細胞存在”，還能知道“它們位于哪里”“與誰相鄰”“如何形成組織結(jié)構”。

這種空間信息至關重要，因為細胞行為高度依賴其微環(huán)境，如位于腫瘤旁邊的T細胞，其行為可能與其他位置的T細胞完全不同；神經(jīng)元的功能也取決于其在神經(jīng)回路中的位置。

因此，人類細胞圖譜的目標已經(jīng)不僅是“細胞目錄”，而是構建一個三維、多尺度的人體細胞地圖。

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AI成為現(xiàn)代生物學的關鍵伙伴

隨著實驗數(shù)據(jù)規(guī)模暴增，傳統(tǒng)分析方法已經(jīng)難以處理如此龐大且復雜的數(shù)據(jù)。人工智能因此成為現(xiàn)代單細胞與空間生物學不可或缺的伙伴。

大規(guī)模高維數(shù)據(jù)推動了AI架構的發(fā)展，而更強大的AI工具又反過來促進了更復雜實驗設計的出現(xiàn)。表征學習技術能夠把成千上萬個細胞特征壓縮成具有生物學意義的“嵌入表示”，從而發(fā)現(xiàn)隱藏的細胞亞群與發(fā)育軌跡。

例如，液滴式單細胞RNA測序只能捕獲細胞約5%—20%的RNA轉(zhuǎn)錄本，數(shù)據(jù)高度稀疏且噪聲巨大。正是表征學習技術，使這些數(shù)據(jù)變得可解釋。

此外，多模態(tài)整合框架還能夠?qū)R轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組、表觀基因組與影像數(shù)據(jù)，消除批次效應與技術噪聲，并從部分測量中重建完整細胞狀態(tài)。

AI還能夠進行跨模態(tài)預測。例如，通過組織病理圖像預測基因表達模式，使普通臨床切片也能獲得分子層面的信息。

更進一步，AI開始進入預測與生成階段：它不僅能注釋復雜數(shù)據(jù)，還能夠預測細胞在未知條件下的行為，例如預測細胞對藥物、基因編輯或外部刺激的響應。

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細胞生物學中的基礎模型

AI與生物學融合過程中最重要的發(fā)展之一，是“細胞基礎模型”的出現(xiàn)。

在人工智能領域，基礎模型是指在海量無標簽數(shù)據(jù)上訓練的大模型，它們能夠執(zhí)行遠超訓練任務本身的多種功能。其核心是“自監(jiān)督學習”：模型通過預測被遮蔽的數(shù)據(jù)，自動學習數(shù)據(jù)內(nèi)部規(guī)律。

大型語言模型（LLM）的成功，正是這種方法的代表。如今，研究者希望把同樣的范式擴展到細胞生物學中。

單細胞與空間生物學實驗每天都會產(chǎn)生數(shù)百萬個細胞樣本，每個細胞又包含數(shù)千種分子和空間特征。這為訓練生物學基礎模型提供了理想的數(shù)據(jù)環(huán)境。

研究人員希望像語言模型“學習語言語法”一樣，讓模型學習“細胞系統(tǒng)的語法”。這些模型不再只是壓縮噪聲數(shù)據(jù)，而是試圖理解細胞背后的基本規(guī)律，從而支持預測、生成與查詢。

但生物數(shù)據(jù)比自然語言更加復雜。它具有多模態(tài)、多尺度、動態(tài)性以及因果性。因此，研究人員不得不開發(fā)專門針對生物學的新型架構。

首先，實驗數(shù)據(jù)需要被轉(zhuǎn)換為類似語言模型“token”的標準化單位。隨后，這些“生物token”會被Transformer等架構處理，學習不同分子之間的統(tǒng)計關系。

研究者還采用了多種訓練策略：

·掩碼學習：遮蔽部分分子信息，讓模型進行重建；

·多模態(tài)對齊：把不同測量方式嵌入統(tǒng)一空間；

·跨模態(tài)預測：例如從RNA預測蛋白質(zhì)豐度；

·對比學習：讓相似細胞靠近，不同細胞分離；

·生成學習：生成符合生物規(guī)律的新數(shù)據(jù)。

這些方法共同推動模型學習細胞系統(tǒng)的潛在規(guī)律。

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基礎模型已經(jīng)帶來的科學成果

目前，訓練于數(shù)億單細胞數(shù)據(jù)上的基礎模型，已經(jīng)在多個任務上超過傳統(tǒng)工具，包括識別細胞類型、推斷基因功能、重建基因調(diào)控網(wǎng)絡、發(fā)現(xiàn)稀有細胞亞型。

另一個重要突破來自病理圖像與分子數(shù)據(jù)的結(jié)合。過去，病理學家只能憑經(jīng)驗從組織切片中定性判斷細胞狀態(tài)。而現(xiàn)在，AI基礎模型已經(jīng)能夠通過H&E染色切片直接預測基因表達。

研究人員利用超過220萬對圖像與RNA數(shù)據(jù)進行訓練，使模型學會從普通組織切片中推斷基因活躍程度。這意味著，未來無需復雜實驗，僅憑常規(guī)病理切片，就可能獲得空間基因表達信息。

基礎模型也開始嘗試解決“因果性”問題。例如，通過Perturb-seq等技術，研究人員能夠觀察基因編輯后的細胞變化。基礎模型則進一步嘗試預測“未做過的實驗”。

在一些研究中，模型能夠在從未見過某種藥物的情況下，預測它會如何改變某類細胞中的基因表達。這意味著模型開始具備“零樣本預測（zero-shot prediction）”能力。

如果這種能力持續(xù)提升，AI將能夠在計算機中完成大量虛擬擾動實驗，從而極大提高科學研究效率。

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AI Agent與“實驗室閉環(huán)”

AI與高通量細胞生物學的融合，正在進入一個新的階段。人工智能不再只是分析工具，而開始主動參與甚至驅(qū)動科學發(fā)現(xiàn)。

下一階段的核心，是AI Agent（智能體）。與傳統(tǒng)被動響應的AI不同，AI Agent能夠感知環(huán)境、制定決策并執(zhí)行行動。

在生物研究中，它們可以成為數(shù)字化科研助手：提出假設、設計實驗、分析結(jié)果，并根據(jù)反饋不斷優(yōu)化。

依托“實驗室閉環(huán)（lab-in-the-loop）”模式，AI模型提出假設或藥物候選、機器人實驗平臺自動執(zhí)行實驗、AI分析結(jié)果、新結(jié)果再反饋給模型、模型繼續(xù)生成新的實驗方案。

這種閉環(huán)工作流能夠?qū)崿F(xiàn)大規(guī)模并行實驗與持續(xù)反饋，大幅提高科學發(fā)現(xiàn)速度。

其中，生成式模型扮演關鍵角色。它們能夠?qū)W習復雜生物數(shù)據(jù)分布，并生成新的分子結(jié)構、細胞行為乃至實驗設計。

例如，AI可以模擬修改DNA調(diào)控序列后會如何影響基因表達，從而在真正實驗之前，在計算機中進行成千上萬次“虛擬實驗”。

未來，強化學習也將被引入。AI會把每次實驗視為一個“動作”，根據(jù)實驗結(jié)果獲得獎勵或懲罰，從而逐漸學習最優(yōu)實驗策略。

這種方式尤其適合處理單細胞與多組學產(chǎn)生的超大規(guī)模組合空間，因為人類已經(jīng)難以靠直覺高效探索所有可能性。

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虛擬細胞：生物學的新愿景

所有這些能力正在匯聚成一個雄心勃勃的目標：虛擬細胞。

所謂虛擬細胞，是一種整合分子、空間與時間數(shù)據(jù)的計算模型，它能夠捕捉并模擬真實細胞的行為與動態(tài)。

換句話說，它是生物細胞的“數(shù)字孿生體（digital twin）”。研究人員可以像操作真實細胞一樣，在計算機中對它進行查詢與擾動。

如果這一目標實現(xiàn)，科學家將能夠預測細胞對藥物、基因突變或病毒感染的響應，而無需逐一進行真實實驗。

目前的基礎模型只是邁向虛擬細胞的第一步。它們已經(jīng)具備表征細胞身份、預測擾動結(jié)果、連接影像與分子數(shù)據(jù)。

而AI Agent則成為虛擬細胞系統(tǒng)的“操作層”，負責提出問題、設計實驗并持續(xù)改進模型。

未來，研究者或許能夠維護一個持續(xù)更新的“計算鏡像細胞系統(tǒng)”，它會隨著實驗反饋不斷完善自身。

這意味著，科學家將能夠以實驗室無法企及的規(guī)模探索生命機制、篩選干預手段，并根據(jù)患者個體細胞狀態(tài)設計治療方案。

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AI與生物學的未來

我們正處于一個類似“顯微鏡誕生”的歷史時刻。17世紀的顯微鏡讓人類第一次看見細胞與微生物；而今天，單細胞多組學與人工智能，則正在揭示細胞之間隱藏的模式、相互作用與潛在規(guī)律。

高通量實驗產(chǎn)生海量多維數(shù)據(jù)，而AI則把這些數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為連貫模型，并不斷提出新的科學問題。

沒有機器學習，單細胞基因組學數(shù)據(jù)將難以解釋；沒有單細胞數(shù)據(jù)，AI也無法獲得訓練所需的規(guī)?；飻?shù)據(jù)。

虛擬細胞正是這種融合的象征：一個足夠真實、足夠全面的模型，能夠在計算機中替代真實生物系統(tǒng)。

這一變化將深刻影響醫(yī)學與科學。

在臨床上，診斷將從器官層面進入細胞層面。未來，一次簡單驗血或許就能生成完整多組學畫像，并推斷細胞的空間與功能狀態(tài)。

治療策略也將越來越依賴AI驅(qū)動的預測模型，從小分子藥物到工程化細胞療法都將如此。

與此同時，這些方法還可能幫助人類理解生態(tài)系統(tǒng)與進化中的細胞協(xié)同機制。

更深層次上，生物學本身也可能發(fā)生哲學轉(zhuǎn)變：從還原論走向把生命視為一種復雜、動態(tài)、可被系統(tǒng)性解碼的信息系統(tǒng)。

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挑戰(zhàn)與限制

然而，生物學極其復雜，必須保持謙遜。當前模型仍面臨許多問題：數(shù)據(jù)中的技術偏差；不同實驗室之間的泛化問題；三維與時間維度測量困難；深度模型“黑箱化”導致可解釋性不足；復雜因果關系難以真正理解。因此，模型必須接受嚴格驗證，包括跨隊列復現(xiàn)、真實擾動預測以及臨床環(huán)境測試。

此外，目前的大多數(shù)生物AI模型仍然以“預測”為主，而未來更重要的是“可查詢性”與“推理能力”。

未來的系統(tǒng)不僅要回答“會發(fā)生什么”，還要回答“為什么會發(fā)生”。真正的突破還需要長期持續(xù)推理能力：AI能夠像科學家一樣，在數(shù)周甚至數(shù)月時間里不斷迭代假設，直至找到統(tǒng)一解釋。

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結(jié)語

通向未來的道路不僅依賴算法，更依賴實驗生物學本身的發(fā)展。

新的生物技術必須讓更多“不可見”的分子、結(jié)構與相互作用變得可測量。真正的理解仍然需要實驗驗證與深入分析。

因此，AI不會取代實驗生物學家，而更像“共同科學家（co-scientist）”：它提出假設、優(yōu)化實驗、探索替代方案，并協(xié)助解釋結(jié)果，而實驗生物學仍然是科學發(fā)現(xiàn)不可替代的錨點。

未來幾年，人類很可能會看到第一批真正由AI驅(qū)動的重要生物學突破?；仡^看時，人們或許會覺得這些發(fā)現(xiàn)“顯而易見”，但那只是因為新的觀察工具已經(jīng)出現(xiàn)。

人工智能與多模態(tài)細胞生物學的結(jié)合，意味著生命奧秘不僅屬于那些“看得更仔細的人”，也屬于那些能夠跨越尺度、層次與視角進行綜合理解的人。

一個新的細胞科學時代正在到來。而這個時代最重要的特征是：人工智能不再只是研究生物學，它正在成為生物學的一部分——成為人類認識自身過程中的主動參與者。