本文來自微信公眾號： 深究科學 ，編譯：潘展，作者：深究科學

近日，一項發(fā)表于預印本平臺bioRxiv、并被Nature重點報道的研究引發(fā)全球科學界關(guān)注。美國研究團隊首次利用“堿基編輯（Base Editing）”技術(shù)，對人類胚胎基因組進行了精準修改，而且避免了傳統(tǒng)CRISPR技術(shù)常見的染色體損傷問題。

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首次在人類胚胎中實現(xiàn)堿基編輯

這項研究由美國哥倫比亞大學發(fā)育生物學家迪特爾?埃格利（Dieter Egli）團隊完成。研究人員將堿基編輯工具注入早期人類胚胎，對三個基因進行了精準修改。

PCSK9基因：該基因與低密度脂蛋白膽固醇（“壞膽固醇”）水平有關(guān)。研究人員通過將基因組特定位點的腺嘌呤（A）替換為鳥嘌呤（G），關(guān)閉了PCSK9基因功能。自然界中攜帶類似突變的人群往往心血管疾病風險較低。

HBG1和HBG2基因：這兩個基因參與胎兒血紅蛋白生成。研究人員模擬自然存在的保護性突變，同樣實施了A到G的單堿基替換，希望未來用于治療鐮狀細胞貧血和地中海貧血等遺傳性血液疾病。

更重要的是，研究團隊發(fā)現(xiàn)，堿基編輯沒有像傳統(tǒng)CRISPR-Cas9那樣引起大規(guī)模染色體缺失或異常。過去幾年，多項研究發(fā)現(xiàn)當CRISPR直接切斷人類胚胎DNA雙鏈時，經(jīng)常導致大片段DNA丟失、染色體異常甚至胚胎發(fā)育失敗，這也是相關(guān)技術(shù)遲遲無法進入臨床的重要原因。而此次實驗表明，堿基編輯造成的損傷顯著減少。

不過，這項技術(shù)仍遠未成熟。研究中出現(xiàn)了明顯的“嵌合體”現(xiàn)象，即同一個胚胎中的部分細胞被成功編輯，另一部分細胞仍保持原狀。

此外，當編輯器以mRNA形式導入時，部分胚胎甚至停止發(fā)育。研究團隊承認，目前技術(shù)尚不具備臨床應(yīng)用條件。

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科學界反應(yīng)兩極化

這項研究公布后，科學界出現(xiàn)了鮮明分歧。

支持者認為，這是一次謹慎且負責任的技術(shù)進步。來自耶魯大學的生殖醫(yī)學專家埃姆雷?塞利（Emre Seli）認為，這項成果代表了領(lǐng)域發(fā)展的“概念性轉(zhuǎn)變”，有望推動胚胎基因編輯研究進入新階段。澳大利亞研究人員格雷格?尼利（Greg Neely）則評價稱，相比過去激進的人體嘗試，這項工作更加謹慎、規(guī)范和符合倫理。

堿基編輯化學機制，圖源PMC

但反對者的擔憂同樣強烈。美國斯坦福大學生物倫理學家漢克?格里利（Hank Greely）警告，部分富裕人群可能嘗試利用堿基編輯技術(shù)改造自家胚胎，而最終結(jié)果很可能是誕生身患重病的嬰兒。另一位基因治療專家奧多爾?烏爾諾夫（Fyodor Urnov）認為，在現(xiàn)實中大多數(shù)遺傳病已經(jīng)可以通過體外受精結(jié)合胚胎植入前遺傳學篩查來避免，因此編輯胚胎基因組未必是必需方案。他同樣擔心，未來最大的應(yīng)用場景反而可能不是治病，而是所謂的“嬰兒優(yōu)化”。

事實上，圍繞生殖系基因編輯的爭論已經(jīng)持續(xù)多年。因為與體細胞基因治療不同，胚胎中的基因修改將永久傳遞給后代。一旦出現(xiàn)錯誤，其影響可能跨越數(shù)代人。因此，多數(shù)國家目前仍禁止將經(jīng)過基因編輯的人類胚胎用于生育。

03

從CRISPR到堿基編輯技術(shù)

目前，基因編輯技術(shù)已歷經(jīng)兩代。

第一代CRISPR-Cas9興起于2012年前后，它被譽為生命科學領(lǐng)域的“分子剪刀”。其原理是在目標位置切斷DNA雙鏈，然后依靠細胞自身修復機制完成基因改造。由于操作簡單、成本低廉，CRISPR迅速成為基因工程的主流工具。

然而，這種方式存在明顯缺陷，包括容易產(chǎn)生脫靶效應(yīng)，以及可能造成大片段DNA缺失。2018年，中國研究人員賀建奎宣布世界首例基因編輯嬰兒誕生，使用的正是CRISPR-Cas9技術(shù)。事件迅速引發(fā)全球科學界譴責，賀建奎被判入獄三年，也讓“生殖系基因編輯”成為高度敏感議題。

堿基編輯被視為CRISPR技術(shù)的重要升級版。該技術(shù)由美國科學家David Liu團隊開發(fā)，其核心思想是不再剪斷DNA雙鏈，而是像“修改錯別字”一樣，直接將DNA中的一個堿基轉(zhuǎn)換成另一個堿基。與傳統(tǒng)CRISPR相比，堿基編輯更精準、更安全，并且適用于大量遺傳病。許多遺傳疾病例如鐮狀細胞貧血、部分遺傳性失明以及某些代謝疾病都由單個堿基錯誤引起。

堿基編輯技術(shù)發(fā)明者David R.Liu，圖源：博得研究所

但堿基編輯并非完美技術(shù)。首先，它只能完成有限類型的堿基轉(zhuǎn)換，并非所有突變都能修復。其次，仍然可能產(chǎn)生脫靶效應(yīng)。再次，在胚胎中仍然會出現(xiàn)嵌合現(xiàn)象，導致不同細胞擁有不同基因狀態(tài)。最關(guān)鍵的是，人們尚不清楚這些改變會對個體一生乃至后代產(chǎn)生什么影響。

正如研究負責人所強調(diào)的那樣，目前這一技術(shù)“絕對不能用于臨床”。然而，隨著新一代基因編輯工具不斷成熟，人類距離真正能夠精準改寫遺傳命運，顯然又向前邁出了一步。

未來，這項技術(shù)究竟會成為遺傳病治療的福音，還是引發(fā)新的倫理挑戰(zhàn)，仍將取決于科學發(fā)展與社會治理之間能否保持平衡。

原文鏈接

https://www.nature.com/articles/d41586-026-01827-8