本文來自微信公眾號： 深究科學 ，編譯：潘展，作者：深究科學

長期以來，癌癥研究領域流傳著一個令人沮喪的詞——“不可成藥”（Undruggable）,它指的是那些明知是癌癥元兇，卻始終找不到辦法用藥物精準打擊的致癌蛋白。

幾十年來，科學家們一次次嘗試，又一次次失敗。RAS、MYC、p53等名字幾乎成為腫瘤學界最難攻克的堡壘。

如今，這種局面正在發(fā)生改變。最近，在2026年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上公布的一項Ⅲ期臨床試驗結果，引發(fā)了整個腫瘤學界的震動。一款名為daraxonrasib的新型靶向藥，首次在晚期胰腺癌患者中實現了生存期近乎翻倍的突破。

對于被稱為“癌中之王”的胰腺癌來說，這不僅是一項臨床成果，更像是一座燈塔，照亮了“不可成藥”靶點研發(fā)的新方向。

01

胰腺癌治療迎來歷史性突破

胰腺癌一直是腫瘤治療領域最棘手的疾病之一。由于早期癥狀隱匿，大多數患者確診時已經出現轉移。即使接受治療，晚期患者的中位生存期往往只有幾個月。

過去十多年間，胰腺癌治療幾乎沒有出現改變行業(yè)格局的新藥。因此，當daraxonrasib的Ⅲ期臨床試驗結果公布時，許多腫瘤專家甚至用“里程碑”“歷史性時刻”等詞匯來形容這項成果。

這項國際多中心研究共納入約500名既往接受過治療的轉移性胰腺癌患者。結果顯示：daraxonrasib組中位總生存期達到13.2個月，化療組僅為6.7個月；無進展生存期從3.6個月提高至7.2個月；因嚴重副作用停藥比例僅1.2%，而化療組高達11.2%。

Eileen O'Reilly在MSK領導了daraxonrasib治療胰腺癌的三期臨床試驗，圖源：MSK

對于胰腺癌而言，把患者平均生存時間從半年提高到一年以上，已經屬于極其罕見的突破。更重要的是，患者不僅活得更久，而且活得更好。許多受試者在治療后疼痛減輕、生活明顯改善。一些患者甚至重新開始旅行，回到了正常生活軌道。

正因如此，在ASCO大會現場報告結束后，出現了少見的全場起立鼓掌場面。對于經歷過無數失敗的腫瘤研究者來說，這份數據意味著一個時代正在改變。

02

挑戰(zhàn)“不可成藥”的RAS靶點

Daraxonrasib之所以備受關注，不只是因為它延長了患者壽命，更因為它成功命中了腫瘤學界最著名的“不可成藥”靶點之一——RAS。

RAS蛋白本質上是一種分子開關。正常情況下，它負責接收細胞外信號，控制細胞生長和分裂。當工作完成后，開關會自動關閉。但一旦RAS基因發(fā)生突變，這個開關就會卡死在“開啟”狀態(tài)，不斷向細胞發(fā)出增殖指令，最終推動腫瘤形成。

RAS突變廣泛存在于多種惡性腫瘤，包括超過90%的胰腺癌、約40%的結直腸癌，以及大量肺癌患者?？梢哉f，RAS是現代腫瘤學最重要的驅動基因之一。

為什么RAS曾被認為無法成藥？傳統(tǒng)小分子藥物通常需要找到蛋白表面的“口袋”或“凹槽”進行結合。而RAS蛋白表面異常光滑，幾乎沒有地方可以讓藥物“抓住”。因此，幾十年來無數藥企投入巨資，卻始終無法設計出有效藥物。

直到2021年，首款KRAS-G12C抑制劑獲批上市，人們才第一次證明RAS并非完全不可攻擊。但這類藥物存在明顯局限，它僅針對單一突變，適用患者比例有限，而且容易產生耐藥。

全球首款獲批KRAS-G12C藥Sotorasib，圖源：安進制藥

與此前藥物不同，Daraxonrasib采用了全新的“RAS(ON)”抑制策略。它不是只針對某一個突變位點，而是能夠同時抑制RAS家族的三大成員KRAS、NRAS、HRAS，因此被稱為“泛RAS抑制劑”。

這意味著，它一方面覆蓋更多患者，另一方面減少腫瘤通過切換RAS亞型逃逸治療的機會。業(yè)內普遍認為，這代表RAS藥物研發(fā)從“單點突破”進入“全面圍剿”階段。

RAS蛋白結合機制圖，圖源JMC

從目前數據看，Daraxonrasib整體耐受性明顯優(yōu)于化療。最常見的不良反應是皮疹。部分患者會出現皮膚紅腫甚至破潰，需要皮膚科聯合管理，但多數病例可以通過劑量調整和局部治療控制。相比之下，傳統(tǒng)化療常見的嚴重惡心、嘔吐、極度乏力和體重下降更令患者難以忍受。

研究人員反復強調，Daraxonrasib不是終點。未來可以采用包括聯合免疫治療、聯合腫瘤疫苗、聯合ADC藥物、聯合化療、術前新輔助治療、術后輔助治療等達到最佳治療效果。

與此同時，該藥也正在向肺癌、結直腸癌等RAS突變高發(fā)癌種擴展。正如發(fā)現KRAS藥物奠基人之一、化學生物學家凱文·肖卡特（Kevan Shokat）所說：“第一代藥物的意義是證明靶點可以被藥物攻克，而真正優(yōu)秀的藥物往往出現在后續(xù)迭代中?！?/p>

03

RAS之后，下一個突破口？

Daraxonrasib的成功，正在重塑整個腫瘤藥物研發(fā)領域的信心。越來越多研究者開始把目光投向另外兩座“不可成藥”的大山——MYC和p53。

研究顯示，大約70%的惡性腫瘤存在MYC異常激活。MYC控制著細胞生長、代謝、蛋白質合成等大量生命活動。但它同樣擁有一個讓藥物研發(fā)人員頭疼的問題——表面太光滑，缺乏藥物結合位點。此外，MYC致癌往往不是簡單的點突變，而是基因擴增和表達失控，這讓傳統(tǒng)靶向藥設計更加困難。

不過近年來，MYC領域已經出現一些令人鼓舞的進展。其中最受關注的是西班牙Peptomyc公司開發(fā)的OMO-103。這是一種微型蛋白藥物，通過阻斷MYC與關鍵伙伴蛋白結合來發(fā)揮抗癌作用。雖然目前僅完成19例患者的早期試驗，但已經觀察到積極信號。

與此同時，人工智能輔助篩選MYC結合分子、靶向MYC調控網絡、抑制MYC下游致癌基因等多條路線也在同步推進。不少業(yè)內人士認為，RAS成功之后，MYC極有可能成為下一個資本與科研共同押注的熱門賽道。

p53被稱為“基因組守護者”，它負責監(jiān)測DNA損傷，并在必要時阻止異常細胞繼續(xù)分裂。與RAS不同，p53研發(fā)面臨的挑戰(zhàn)不是“關閉異常蛋白”，而是“修復損壞蛋白”。這在技術上更加復雜。目前全球多家企業(yè)嘗試的路徑包括恢復突變p53結構、利用蛋白降解技術清除異常p53、通過基因編輯重新激活正常功能、采用mRNA技術補充功能性p53等。雖然尚未出現類似daraxonrasib這樣的重磅突破，但多個候選藥物已經進入臨床階段。

RAS突破之后，MYC和p53的研發(fā)熱潮正在加速到來。或許未來十年，癌癥治療最重要的變化，不僅是出現更多新藥，更是越來越多曾經被認為無法攻克的致癌蛋白，最終被逐一納入精準治療的版圖。

參考鏈接

https://www.nature.com/articles/d41586-026-01760-w

https://www.mskcc.org/news/how-daraxonrasib-could-improve-pancreatic-cancer-treatment-offering-new-hope