本文來自微信公眾號： 范陽 ，編輯：范陽，作者：范陽，原文標(biāo)題：《AI 時代，生物學(xué)還需要理論嗎？— 從虛擬細(xì)胞 (AIVC) 說起》

以下信件由哈佛大學(xué)保爾森實(shí)驗(yàn)室（Paulsson laboratory）的科學(xué)家諾亞·奧斯曼（Noah Olsman）撰寫。這些信件原本無意發(fā)表，許多細(xì)節(jié)也可進(jìn)一步完善。經(jīng)諾亞許可，我在此將其發(fā)表，希望它們能成為更多討論的起點(diǎn)。如有反饋意見，請發(fā)送郵件至noah.olsman@gmail.com。

第一封信

Letter#1

理論在科學(xué)中扮演著怎樣的角色？我認(rèn)為，這個問題所包含的微妙細(xì)節(jié)遠(yuǎn)比大多數(shù)人想象的要多，而且在過去的一個世紀(jì)里，其答案已經(jīng)發(fā)生了改變。

存在一種廣泛存在卻未經(jīng)明言的假設(shè)—通常在教科書中被傳授—即理論是科學(xué)的終極目標(biāo)（theory is the end goal of science）。實(shí)驗(yàn)被用來構(gòu)建理論，而當(dāng)一個理論能夠正確預(yù)測實(shí)驗(yàn)結(jié)果時，它就通過了檢驗(yàn)。在這種框架下，實(shí)驗(yàn)扮演著從屬于理論的次要角色。這種觀點(diǎn)在教學(xué)上固然有用，但我們有必要暫時將理論請下神壇，把它僅僅視作科學(xué)推理的另一種工具。

從這個視角來看，理論在科學(xué)中的角色可以歸納為三個范疇：解釋（explanation）、內(nèi)插（interpolation）和外推（extrapolate）（注1）。

解釋，意味著理論能夠通過推導(dǎo)模型的通用特性，來闡明或解釋其行為背后的本質(zhì)邏輯（例如：該系統(tǒng)在何時處于穩(wěn)定狀態(tài)？是否存在守恒量？）。

內(nèi)插，是理論與建模的結(jié)合（Interpolation is the marriage of theory and modeling），它讓我們能夠嘗試尋找一種簡約的框架，將眾多數(shù)據(jù)點(diǎn)以某種統(tǒng)一的方式聯(lián)系起來（例如：愛因斯坦統(tǒng)一慣性質(zhì)量與引力質(zhì)量，或者諾特定理將守恒定律與對稱性緊密相連）。

外推，則是理論帶來的核心回報（the big payoff）；它讓理論能夠?qū)ι形窗l(fā)生、且不存在于現(xiàn)有數(shù)據(jù)中的事物做出預(yù)測（theory making predictions about things that have not yet happened and do not exist in current data）。

注1:這雖然是一種簡化，但需要注意的是，理論其實(shí)并不直接作用于數(shù)據(jù)，而是作用于模型（theory doesn’t really operate on data directly,but rather on models）?，F(xiàn)行科學(xué)課程體系的一個重大缺失，就是完全沒有對“如何構(gòu)建數(shù)學(xué)模型”這一問題進(jìn)行過嚴(yán)肅的探討。在我上過的每一門課里，模型幾乎都是被直接塞給你的。你能看到模型是如何擬合數(shù)據(jù)的，但這些模型就像是一組從虛無中憑空抓出來的方程或形式化體系。我們經(jīng)常將“建模”與“理論”混為一談，但實(shí)際上，理論是以模型為操作對象的。

順便提一句，我認(rèn)為這也部分回答了你關(guān)于“生物學(xué)中的理論”那個問題：如果你的模型本身不夠好，理論也就沒有多少可供加工的原材料。

長期以來，“外推”一直被用來證明理論的合理性，而且理論構(gòu)想也確實(shí)帶來過巨大的概念性突破。但發(fā)展到今天，許多理論都存在于象牙塔（或孤島）之中，對更廣泛的科學(xué)與工程生態(tài)系統(tǒng)僅能產(chǎn)生微乎其微的影響（注2）（a lot of theory exists in a bubble,with only marginal impact on the broader science and engineering ecosystem）。

注2：在控制理論領(lǐng)域，有一個經(jīng)常被引用的統(tǒng)計數(shù)據(jù)：工業(yè)中超過95%的控制器都是PID控制器，盡管PID已經(jīng)有一百多年的歷史，而且現(xiàn)在還有許多更先進(jìn)的技術(shù)。這個說法總是被當(dāng)作一個有點(diǎn)幽默的自嘲式軼事來提及，但它凸顯了理論的理想化版本與理論家的工作在現(xiàn)實(shí)世界中實(shí)際發(fā)揮作用的方式之間的差距。理論工作之所以能夠持續(xù)存在，是因?yàn)橛凶銐蚨嘤袑?shí)際用途的產(chǎn)出在支撐著它。

我懷疑這種轉(zhuǎn)變始于20世紀(jì)中葉，當(dāng)時計算機(jī)開始在“外推”能力上與理論展開競爭：原子彈是基于理論建造出來的，但氫彈結(jié)構(gòu)過于復(fù)雜，在很大程度上依賴于數(shù)值模擬（注3）。

注3:馮·諾依曼和他的妻子為此做了編程工作。這也是“蒙特卡洛模擬”（Monte Carlo simulation）這一術(shù)語的起源。

在過去，理論的合理性是自證的：它是進(jìn)行預(yù)測的唯一工具；且由于當(dāng)時的數(shù)據(jù)有限且成本高昂，模型無論如何都必須足夠簡單，以便進(jìn)行理論分析。而隨著計算機(jī)的接管，人們開始質(zhì)疑：當(dāng)模擬可以做到更精確時，理論抽象本身是否還有價值（whether theoretical abstractions were intrinsically worthwhile when simulation could be more precise）？

如果我們快進(jìn)到今天，我認(rèn)為機(jī)器學(xué)習(xí)再次改變了這一范式。如果我們能夠收集海量數(shù)據(jù)，而我們對這些數(shù)據(jù)建構(gòu)的最佳模型，又是些龐大且不可解釋的統(tǒng)計模型，那么理論該往何處安放？你或許可以爭辯說，理論仍然能對現(xiàn)實(shí)提供更深層的洞察（theory will still offer deeper insight into reality），但這也正是我想帶入我們所處的生物學(xué)世界的地方，而且我認(rèn)為系統(tǒng)生物學(xué)（systems biology）的發(fā)展史就是一個很好的案例研究。

當(dāng)系統(tǒng)生物學(xué)作為一個領(lǐng)域剛剛興起時，其愿景是：我們終于能夠?qū)?shù)據(jù)驅(qū)動的生物過程模型整合在一起，并在這些模型中揭示出生物系統(tǒng)簡單且普適的設(shè)計原理（we could finally put together data-driven models of biological processes,and that within these models we would uncover simple and universal design principles for biological systems）（注4）。

注4:參見烏里·阿?。║ri Alon）在2000年代初的研究工作。

但看看過去二十年里這個領(lǐng)域發(fā)生了什么！這一愿景基本上已經(jīng)被束之高閣（或被淘汰）了。該領(lǐng)域在2000年代和2010年代的許多領(lǐng)軍人物都轉(zhuǎn)向了方法開發(fā)；那些理性的行動者意識到，該領(lǐng)域的數(shù)據(jù)本質(zhì)上過于粗粒度，根本無法用來生成第一性原理模型（first-principles models），因此他們圍繞解決這些問題調(diào)整了自己的研究方向。

直到不久前，數(shù)據(jù)生成還遵循著一種“只要你建好，自然會有人來”（if you build it,they will come）的思路。認(rèn)為只要生成足夠多的數(shù)據(jù)，我們就能回歸到那些簡單的理論模型，實(shí)現(xiàn)該領(lǐng)域早期所設(shè)想的圖景。但現(xiàn)在，游戲規(guī)則已經(jīng)改變，驅(qū)動方向轉(zhuǎn)向了統(tǒng)計模型。就連系統(tǒng)生物學(xué)早期許多最杰出的理論家，也已用腳投票。許多頂尖的定量生物學(xué)系已經(jīng)偏離了理論，轉(zhuǎn)而支持以方法為導(dǎo)向的研究（moved away from theory in favor of methods-oriented research）。

是時候重新評估理論在科學(xué)和工程中的角色了。在生物學(xué)內(nèi)部，我們需要深刻反思：理論到底為這個領(lǐng)域貢獻(xiàn)了什么？我之所以這樣說，是因?yàn)槲沂欠浅Ｖ匾暲碚摰娜耍⑶椅业墓ぷ饕彩菄@理論來構(gòu)建的！我并不認(rèn)為理論已經(jīng)走入死胡同，但我認(rèn)為理論家們需要認(rèn)真思考：他們究竟為自己的領(lǐng)域貢獻(xiàn)了什么（注5）。

注5：這方面的一個正面例子是控制理論家們發(fā)起了“動力學(xué)與控制學(xué)習(xí)”（Learning for Dynamics and Control，簡稱L4DC）學(xué)術(shù)會議，其唯一目的就是讓控制理論家與機(jī)器學(xué)習(xí)領(lǐng)域的人坐在一起，共同探討這兩個領(lǐng)域如何才能開展建設(shè)性的互動。

尼科的回信

Response from Niko

諾亞，你是否認(rèn)為在生物學(xué)中，有哪些東西是我們只能通過經(jīng)典理論獲取，而無法從大型統(tǒng)計模型中得到的（do you reckon there are things in biology we can only get from classical theory,and not from large statistical models）？

思考這個問題的一個有效框架或許是“虛擬細(xì)胞”（virtual cell）。構(gòu)建虛擬細(xì)胞基本上有兩種路徑：自上而下（top-down）或自下而下（bottom-up）。

自下而上或稱“機(jī)制性”的方法（mechanistic”approach），其最佳代表或許是斯坦福大學(xué)的馬庫斯·科弗特（Markus Covert）。該路徑旨在依據(jù)方程和第一性原理來構(gòu)建一個全細(xì)胞模型（a whole-cell model from equations and first principles）。它給人的感覺比自上而下的嘗試更為優(yōu)雅，因?yàn)樗鼧?gòu)建出了一個可解釋的“知識庫”?；旧?，模型會提出預(yù)測，實(shí)驗(yàn)揭示其中的差異，每一個不匹配之處都會告訴你你的理解哪里出了錯，以及哪個實(shí)驗(yàn)可能有助于填補(bǔ)這一空白。這是一種增長知識（grow knowledge）的途徑。

同時，似乎有些東西是我們只能從機(jī)制性模型中學(xué)習(xí)到的，而無法從純粹的統(tǒng)計模型中獲取。馬庫斯·科弗特曾給我講過發(fā)現(xiàn)海王星的故事，這個發(fā)現(xiàn)源于數(shù)據(jù)集中的偏差。天文學(xué)家們擁有關(guān)于已知行星的牛頓模型，他們注意到天王星的軌道行為與預(yù)測不符，便推斷出這些擾動是由一顆當(dāng)時未知的行星—海王星—施加的引力引起的。科弗特的觀點(diǎn)是：今天你可以用同樣的數(shù)據(jù)訓(xùn)練一個統(tǒng)計模型來預(yù)測行星運(yùn)動，但這個模型不太可能做出這種性質(zhì)的概念性飛躍，推斷出一顆缺失行星的存在。有些發(fā)現(xiàn)似乎仍然需要人類推理，在一個機(jī)制性框架上運(yùn)作，至少目前是這樣（There are some discoveries that seem to require human reasoning,operating on a mechanistic framework—at least for now）（注6）。

注6:阿爾文·賈賈迪克塔（Alvin Djajadikerta）在Asimov Press上也闡述過類似的觀點(diǎn)。可以參考他在該平臺上發(fā)表的文章《為顛覆性科學(xué)而設(shè)計的人工智能》（AI for Disruptive Science）

https://www.asimov.press/p/ai-science

每當(dāng)我坐下來撰寫關(guān)于生物學(xué)理論的文章，并試圖闡明我對統(tǒng)計模型的批判時，我總會擔(dān)心讀者會輕描淡寫地回一句：“得了吧，我們可以構(gòu)建稀疏自編碼器（sparse autoencoders）來解釋那些原本不透明的模型（opaque models）所做出的預(yù)測?！保ㄗ?）

注7:Adam Green（亞當(dāng)·格林）在Markov.bio平臺上對此多有論述?？蓞㈤喫奈恼隆度缤糁粔K暗色玻璃：機(jī)制可解釋性作為通向端到端生物學(xué)的橋梁》（Through a Glass Darkly:Mechanistic Interpretability as the Bridge to End-to-End Biology）。

https://www.markov.bio/research/mech-interp-path-to-e2e-biology

也許他們是對的。但隨后我想到馬庫斯以及海王星的例子，我便不再確定這些可解釋性工具是否真的能解決更深層次的問題（not sure interpretability tools actually solve the deeper problem）。

我個人對純數(shù)據(jù)驅(qū)動模型的擔(dān)憂在于，我們可能會失去一些科學(xué)本身所固有的、極其獨(dú)特的東西。如果我們探究一個模型的目的，僅僅局限于做出有用的預(yù)測，或者為某種疾病尋找治療方法，我們是否還能真正提出正確的問題，去理解一個細(xì)胞最根本的本質(zhì)？如果我們從頭到尾都只采用這種自上而下的路徑，我們甚至還知道該如何去駕馭這些稀疏自編碼器嗎？又或者，我們還會知道該向它們提出什么樣的問題嗎？

第二封信

Letter#2

我同意，理論帶來的最大好處之一，就是提供了一種將我們對某個系統(tǒng)的信念（認(rèn)知）形式化、做出預(yù)測、然后觀察數(shù)據(jù)與之是否匹配的方法。但在我看來，問題在于，我們只有在兩種情況下才能滿懷信心地去識別那些“不匹配”之處。

第一種情況，我們可以利用理論試圖去證明“不可能性的結(jié)果”（impossibility results）。例如，我們可以論證：任何包含XYZ相互作用元件的系統(tǒng)，都絕不可能實(shí)現(xiàn)某種特定行為（比如振蕩或?qū)⒃肼暱刂圃谔囟ㄋ揭韵拢?。這種理論的優(yōu)勢在于，你不需要關(guān)于整個系統(tǒng)的詳細(xì)模型，而只需要了解某個特定子系統(tǒng)的信息。

有一篇論文給出了反饋系統(tǒng)抑制噪聲能力的四次方根標(biāo)度律：要將噪聲降低10倍，就需要將信號速率提高10,000倍。這種理論的局限性在于，它從未真正具有建設(shè)性。它最多能告訴你，一個給定的系統(tǒng)何時觸及了某個基本極限。如果你確實(shí)超過了這個極限，那么（假設(shè)你的理論結(jié)果是正確的）就意味著你對系統(tǒng)中受限部分的理解是錯誤的。

第二種情況，我們可以嘗試對系統(tǒng)進(jìn)行顯式建模（explicit modeling）。顯而易見，這能帶來精確得多的結(jié)果，但這些結(jié)果的有效性，與模型結(jié)構(gòu)以及模型參數(shù)的正確性高度綁定。我認(rèn)為，這正是自下而上的細(xì)胞模型駛?cè)胛ｋU水域的地方。如果你想對整個細(xì)胞進(jìn)行顯式建模，在對其進(jìn)行嚴(yán)密分析并將數(shù)據(jù)與理論進(jìn)行對比之前，你必須對注入模型之中的成百上千個方程抱有極其異乎尋常的信心。

坦率地說，這也是為什么我對這整個嘗試持懷疑態(tài)度。誠然，你確實(shí)可以把它做出來，也許你還能展示你的全細(xì)胞模型在某種均方誤差（MSE）意義上表現(xiàn)良好；但如果你想用這個模型做點(diǎn)別的事情，你要么需要極其確信這個模型在機(jī)理上是完全正確的，要么必須對“哪些參數(shù)對特定的預(yù)測結(jié)果影響最深”有非常扎實(shí)的底層理解。而當(dāng)你所觀測的輸出結(jié)果，僅僅是你真正關(guān)心的核心指標(biāo)的一個間接替代變量（indirect proxy）時，這種建模方式就會變得更加不靠譜（sketchy）（注8）。

注8:如今，我們最常作為輸出結(jié)果（觀測指標(biāo)）的是轉(zhuǎn)錄組測序（RNA-seq）。而且我認(rèn)為，我們（定量生物學(xué)界）在這上面投入了太多信念，潛意識里覺得：既然我們能以如此高效且經(jīng)濟(jì)的方式進(jìn)行RNA-seq，它就一定能為我們提供關(guān)于細(xì)胞狀態(tài)的可靠信息。這在宏觀上或許大致正確，但不妨考慮這樣一個思想實(shí)驗(yàn)：

想象在未來的某個時刻，我們已經(jīng)徹底完善了單細(xì)胞蛋白質(zhì)組學(xué)（single-cell proteomics），并且能夠獲取細(xì)胞中每種蛋白質(zhì)狀態(tài)的完整讀數(shù)。一旦這一天到來，我們對RNA-seq這種分析手段還能保留多少信任？我的猜測是，相比之下，轉(zhuǎn)錄組學(xué)（transcriptomics）屆時看起來會顯得極其粗粒度且原始。

眼下，RNA-seq是我們所能寫出的最優(yōu)解，所以我們多多少少必須去信任它?？梢坏┫乱淮夹g(shù)席卷而來，我們就會納悶，當(dāng)年自己為什么會對它寄予如此厚望——正像當(dāng)年微陣列芯片（microarrays）、定量PCR（qPCR）以及許多其他技術(shù)曾歷過的宿命一樣。

如果我們想開始真正對細(xì)胞進(jìn)行建模，我認(rèn)為我們需要從簡單的過程做起，并開展那些真正艱難的工作：確切搞清楚我們測量參數(shù)的精度究竟有多高、預(yù)測新數(shù)據(jù)的能力有多強(qiáng)、對實(shí)驗(yàn)施加擾動后我們的預(yù)測是否依然準(zhǔn)確。而一個反直覺的事實(shí)是，這樣的努力實(shí)際上會把我們推離純粹的“機(jī)理模型”（mechanistic models），轉(zhuǎn)而推向更具“現(xiàn)象學(xué)意義的模型”（phenomenological models）。

我之所以這么說，是因?yàn)榧幢阍谖覀兺耆獣韵到y(tǒng)內(nèi)部機(jī)理的情況下，如果我們仔細(xì)推演報告基因（reporters）實(shí)際上能告訴我們什么，往往會發(fā)現(xiàn)某些參數(shù)組合是退化的（degenerate），無法通過任何實(shí)驗(yàn)來唯一識別。

舉個簡單的例子：如果你手中唯一的觀測數(shù)據(jù)是穩(wěn)態(tài)基因表達(dá)量，你是無法分別推斷出基因的產(chǎn)生速率（kp）和降解速率（kd）的，因?yàn)榉€(wěn)態(tài)僅僅是這兩者比值（kp/kd）的一個函數(shù)。因此，我們不能一腦股地把所有已知的生物學(xué)知識都塞進(jìn)模型里，相反，我們必須深思熟慮地去簡化模型，使得模型的參數(shù)在給定的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)集下是可識別的（注9）。

注9:這類介于底層機(jī)理與全系統(tǒng)數(shù)值模擬之間的建模方式，有時會招致批評，因?yàn)槲锢韺W(xué)家往往傾向于提出模型并推導(dǎo)其理論特性，卻止步于將其與數(shù)據(jù)進(jìn)行映射（對接）的下一步。真正值得追求的中間地帶（當(dāng)然，這是基于我個人工作所帶有的偏見）是：模型既要足夠簡單以適應(yīng)理論推導(dǎo)，同時又能得到數(shù)據(jù)的嚴(yán)格證實(shí)。

這是我非常喜歡的一個思想實(shí)驗(yàn)。想象一下，有人邀請你登上一架全新研發(fā)的飛機(jī)。當(dāng)你詢問安全問題時，他們告訴你，他們在飛機(jī)的每一個零部件上都安裝了傳感器，并將所有數(shù)據(jù)喂給了一個龐大的模型，而模型顯示這架飛機(jī)可以安全飛行。你敢上去嗎？大概率不敢。

現(xiàn)在，假設(shè)他們把整架飛機(jī)的機(jī)理模型（機(jī)制模型）輸入到了一臺超級計算機(jī)中進(jìn)行模擬。你敢上去嗎？我的答案依然傾向于不敢，因?yàn)樾湃芜@種模擬，需要對建模時的種種假設(shè)抱有極其巨大的信念。

現(xiàn)實(shí)情況是，我們構(gòu)建復(fù)雜系統(tǒng)的方式，是通過不斷驗(yàn)證各個子系統(tǒng)的模型、將它們整合、測試這些整合后的性能，一步步推進(jìn)的（we build up complex systems by validating models of various subsystems,integrating them,testing those integrations）。這雖然不是某個宏偉的統(tǒng)一框架，但卻是做出可靠預(yù)測的路徑。

也許目前最前沿的細(xì)胞模型已經(jīng)做到了這一點(diǎn)，但在我的感覺中，現(xiàn)有的文獻(xiàn)看起來更像是一個把數(shù)據(jù)和假設(shè)強(qiáng)行縫合在一起的“科學(xué)怪人”（Frankenstein）。它確實(shí)能產(chǎn)生一些結(jié)果，但絕對還不是一架能讓你心甘情愿坐上去的飛機(jī)（注10）。

注10:我認(rèn)為這非常能說明問題：盡管縮放定律（scaling laws）和通用大模型取得了巨大的成功，但作為首個對安全有著極苛刻要求的機(jī)器學(xué)習(xí)系統(tǒng)—自動駕駛汽車，依然是以漸進(jìn)、增量的方式研發(fā)出來的（developed incrementally）。

也許這種情況未來會發(fā)生改變，但我認(rèn)為，我們?nèi)匀恍枰吓傻墓こ虒W(xué)（old-school engineering）來足夠深刻地理解這些復(fù)雜系統(tǒng)，從而能夠?qū)λ鼈冞M(jìn)行工程化改造，無論這些系統(tǒng)是汽車，還是CAR-T細(xì)胞。

第三封信

Letter#3

我腦子里又冒出了幾個后續(xù)的想法，覺得還是得在它們色散消退之前發(fā)給你。我最近在聽一個（非常小眾的）由控制理論家主持的播客，節(jié)目里他講述了該領(lǐng)域最核心的一項理論成果的歷史—奈奎斯特穩(wěn)定判據(jù)（Nyquist stability criterion）。

范陽注：此播客的鏈接

https://www.incontrolpodcast.com/1632769/episodes/18850371-ep42-incontrol-guide-to-the-nyquist-criterion

在19世紀(jì)（如麥克斯韋或勞斯的方法），你想知道一個蒸汽機(jī)或一個動力系統(tǒng)會不會失控爆炸，你必須把這個系統(tǒng)的每一個物理零件、每一顆螺絲的質(zhì)量、摩擦力全部寫成微分方程。這就像馬庫斯·科弗特試圖把細(xì)胞里的每一個分子都寫進(jìn)方程一樣。但你也可以用“外在數(shù)據(jù)”錨定系統(tǒng)的“內(nèi)在邊界”：哈里·奈奎斯特（Harry Nyquist，一位同樣來自貝爾實(shí)驗(yàn)室的傳奇人物）在1932年發(fā)現(xiàn)：你根本不需要知道這個黑盒系統(tǒng)內(nèi)部是怎么連線的，也不需要知道里面有幾百個未知參數(shù)。你只需要對這個系統(tǒng)輸入不同頻率的正弦波信號（擾動），測量它輸出的幅度和相位（這就是純粹的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，即頻域響應(yīng)），在復(fù)平面上畫出一條曲線（奈奎斯特圖），你就能以100%的數(shù)學(xué)確定性確信：這個系統(tǒng)是絕對穩(wěn)定的。

不用展開太多細(xì)節(jié)，簡而言之，這是每一門控制理論入門課都會講到的成果。它是首批允許工程師預(yù)測反饋系統(tǒng)何時穩(wěn)定、何時不穩(wěn)定的實(shí)用方法之一。盡管在19世紀(jì)就已經(jīng)有了許多可以用來證明給定微分方程組穩(wěn)定性的成果，但它們都有一個共同的前提：你必須在事前就擁有一個高度參數(shù)化的系統(tǒng)模型。

而奈奎斯特判據(jù)的精妙之處在于：盡管在擁有模型的情況下它確實(shí)能用來證明系統(tǒng)的穩(wěn)定性，但它同樣可以純粹基于實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來做到這一點(diǎn)（注11）。

注11:其基本思路是：你對一個開環(huán)（Open-loop）輸入/輸出系統(tǒng)（比如一個電子管放大器）進(jìn)行一次標(biāo)準(zhǔn)化的實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)中，你輸入振幅恒定、但頻率逐漸增高的正弦波信號（掃頻）。

如果該系統(tǒng)是線性的，那么輸出也必然是一個相同頻率的正弦波，但其振幅和相位（即波峰錯開的時間）不一定保持原樣。利用這些實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，你可以繪制出輸入信號的頻率與輸出信號的振幅及相位之間的關(guān)系圖。這一對圖表，在工程上被稱為波特圖（Bode plot）。

現(xiàn)在關(guān)鍵的問題來了：你能夠僅僅依靠這種“開環(huán)”的測試特性，去準(zhǔn)確預(yù)測該系統(tǒng)在“閉環(huán)”（引入反饋）狀態(tài)下的穩(wěn)定性嗎？奈奎斯特所意識到的正是：你可以基于動力學(xué)系統(tǒng)底層深奧的數(shù)學(xué)特性，推導(dǎo)出一套完備的理論。這便誕生了著名的奈奎斯特穩(wěn)定判據(jù)（Nyquist stability criterion）。

從最基礎(chǔ)的層面來說，該判據(jù)表明：你可以將上述波特圖中的相位和幅值數(shù)據(jù)提取出來，將它們合并并繪制成復(fù)平面上的一條運(yùn)動軌跡（即奈奎斯特圖），然后數(shù)一數(shù)這條軌跡圍繞“-1”這個點(diǎn)圈了多少次。這個繞圈的次數(shù)，將直接對應(yīng)并決定該系統(tǒng)究竟是穩(wěn)定還是不穩(wěn)定。如果你覺得上述討論過于抽象，這里還有一個用Claude制作的交互式小教程。

我之所以提起這個，是因?yàn)樗且粋€非常優(yōu)美的歷史范例，展示了理論究竟是如何真正進(jìn)入一門學(xué)科的（how theory actually enters a discipline）。

一個領(lǐng)域首先會發(fā)現(xiàn)某種出人意料且極具實(shí)用價值的新現(xiàn)象（在當(dāng)下這個案例中，即電子系統(tǒng)的反饋控制），隨后便利用它構(gòu)建出日益復(fù)雜的底層技術(shù)，并憑借著工程直覺一路高歌猛進(jìn)—直到他們撞上那些單憑“試錯法”（trial and error）根本無法解決的死胡同。在這個關(guān)頭，如果我們足夠幸運(yùn)，理論就會挺身而出并大放異彩。

在奈奎斯特的案例中，電話公司發(fā)現(xiàn)長距離網(wǎng)絡(luò)因其反饋放大器而出現(xiàn)不穩(wěn)定性，但卻沒有系統(tǒng)的方法來解決。奈奎斯特找到了如何利用現(xiàn)有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來破解核心問題的方法，他的工作為控制理論成為一門嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶W(xué)科奠定了基礎(chǔ)。你可以講一個結(jié)構(gòu)完全相同的故事，關(guān)于香農(nóng)與信息論，或者麥克斯韋與電磁學(xué)（注12）。

注12:如果你沒讀過《原子彈秘史》（The Making of the Atomic Bomb），強(qiáng)烈推薦，這本書精彩極了，前半部分全是關(guān)于這段科學(xué)史的。

范陽注：目前的AI生物學(xué)研究到大部分的AI4Science研究都還在電磁學(xué)被整合發(fā)明之前的時期，要么是“堆砌數(shù)據(jù)的純AI黑盒”，要么是人類科學(xué)家陷入到不同細(xì)節(jié)和局域的無限復(fù)雜性當(dāng)中，又缺少堅實(shí)的數(shù)理基礎(chǔ)。

我盡量不把篇幅拉得太長，但我認(rèn)為今天有三個獨(dú)特且有趣的領(lǐng)域非常值得對照思考（three idiosyncratic but interesting juxtapositions），那就是：經(jīng)濟(jì)學(xué)、機(jī)器學(xué)習(xí)和生物學(xué)（economics,machine learning,and biology）。這三個學(xué)科構(gòu)成了一個關(guān)于理論的金發(fā)姑娘故事。

在光譜的一端是經(jīng)濟(jì)學(xué)，其理論在過去數(shù)十年里遠(yuǎn)遠(yuǎn)跑在了數(shù)據(jù)前面（theory outpaced data for decades）。那些理論曾是如此優(yōu)美且數(shù)學(xué)上精確，但隨著數(shù)據(jù)收集技術(shù)的提升，事實(shí)證明它們的預(yù)測能力相當(dāng)糟糕，導(dǎo)致整個領(lǐng)域目前已經(jīng)轉(zhuǎn)向了更加務(wù)實(shí)的實(shí)證主義（the field has shifted to be more empirical）。

在光譜的另一端則是生物學(xué)，幾十年來一直堅定地保持實(shí)證傳統(tǒng)，抵制全面的理論化處理（resisted comprehensive theoretical treatment）。這導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)技術(shù)爆炸式增長，但人們對理論的普遍持懷疑態(tài)度。似乎把理論搞對是如此困難，以至于我們基本上認(rèn)定，不如一門心思埋頭做實(shí)驗(yàn)更簡單。

而在這兩者之間的，則是機(jī)器學(xué)習(xí)。在這里，理論與實(shí)驗(yàn)進(jìn)入了一種狂熱且高效的良性飛輪：每一個邊際上的概念突破，似乎都能立即轉(zhuǎn)化為工程實(shí)踐上的改進(jìn)，并驅(qū)動全新的工程落地。為了讓這個飛輪不停運(yùn)轉(zhuǎn)，頂尖的研究人員在市場上被賦予了天文數(shù)字般的身價。這至少在某種程度上是個泡沫，但勞動力市場告訴我們，在理想條件下研究人員可以有多么高效。

也許生物學(xué)永遠(yuǎn)不會迎來那樣的拐點(diǎn)，但我懷疑，即便它迎來了，也必須經(jīng)歷與其他領(lǐng)域成功案例一模一樣的陣痛。我的意思是，我們必須承認(rèn)，這個領(lǐng)域注定要走完它該走的軌跡。這條路上大概率沒有捷徑可走，但如果我們能意識到這個“模板”的存在，就能試著去加速這一進(jìn)程。也許這在元科學(xué)（metascience，關(guān)于科學(xué)自身的科學(xué)）領(lǐng)域已經(jīng)是陳詞濫調(diào)了，但我認(rèn)為，通過這種對其他領(lǐng)域成功經(jīng)驗(yàn)的歷史剖析，去觀察有哪些東西可以映射到那些尚未迎來拐點(diǎn)的領(lǐng)域，是一件具有極高實(shí)用價值的事。

我們需要對“我們當(dāng)下在生物學(xué)中究竟想達(dá)成什么”開展某種嚴(yán)肅的智力審視（serious intellectual investigation of what we are trying to accomplish in biology now）。盡管人們對AI在生物學(xué)未來中所扮演的角色感到由衷且巨大的興奮，但我擔(dān)心，我們大大低估了在這些工具能夠兌現(xiàn)其承諾之前，究竟還有多少底座性的開創(chuàng)工作（foundational work）需要去完成。看到這么多學(xué)界教職人員為了吸引資助者，將人工智能生硬地貼到自己工作上，而沒有對更大的圖景進(jìn)行認(rèn)真思考，這讓我感到有些悲哀（It has been a bit sad seeing so many faculty staple AI onto their own work to appeal to funders,without much serious engagement with the bigger picture）。

這讓我想起了庫爾特·馮內(nèi)古特（Kurt Vonnegut）在《上帝保佑你，羅斯瓦特先生》中的開篇第一句話：

“在這個關(guān)于人的故事里，一筆金錢成為了主角；正如同在一個關(guān)于蜜蜂的故事里，一包蜂蜜理所當(dāng)然地會成為主角一樣（A sum of money is a leading character in this tale about people,just as a sum of honey might properly be a leading character in a tale about bees）?！?/p>

原文鏈接：

https://nikomc.com/essays/theory