本文來自微信公眾號(hào)： 自然系列 ，作者：Nature?Portfolio
2008年，研究人員報(bào)告了有史以來首個(gè)人工合成的活生物的基因組，該基因組是通過化學(xué)合成生殖支原體細(xì)菌（Mycoplasma genitalium）58萬個(gè)核苷酸的基因組而產(chǎn)生的[1]。后續(xù)研究在細(xì)胞中“重啟”了此類基因組，創(chuàng)造了科學(xué)家所稱的第一個(gè)合成生命實(shí)例[2]。
如今，研究人員已利用人工智能設(shè)計(jì)出完整的基因組序列，其中包括一個(gè)受M.genitalium基因組啟發(fā)的設(shè)計(jì)。該AI模型以生命之樹上各類生物的數(shù)萬億個(gè)DNA字母為訓(xùn)練數(shù)據(jù)。
這些基因組設(shè)計(jì)——包括3月4日發(fā)表的一篇《自然》論文，介紹了用于生成這些設(shè)計(jì)的Evo2 DNA語言模型[3]——盡管令人印象深刻，但其他研究人員認(rèn)為，這只是通向AI生成微生物生命的一步。
“這很酷，但還沒到那一步?！焙商m瓦赫寧根大學(xué)的合成生物學(xué)家Nico Claassens說完。一個(gè)主要障礙是需要大規(guī)模合成并測(cè)試AI生成的基因組。另一個(gè)障礙是能指導(dǎo)哪怕極為簡(jiǎn)單生命形式全部基本功能的基因組仍難以設(shè)計(jì)，更不用說更復(fù)雜細(xì)胞的功能了。
然而，那些十多年來一直致力于從零開始設(shè)計(jì)基因組的科學(xué)家表示，這個(gè)曾經(jīng)顯得膽大包天的目標(biāo)，如今似乎已經(jīng)可以觸及。英國曼徹斯特大學(xué)的基因組工程師Patrick Yizhi Cai表示：“這些AI模型是合成基因組學(xué)的‘ChatGPT時(shí)刻’?，F(xiàn)在，我們可以開始編寫自然界從未存在過的東西了?！?/p>
能工作的基因組
Cai說，以往進(jìn)行的基因組編寫工作大多只是修修補(bǔ)補(bǔ)，就好像對(duì)一本現(xiàn)成書籍的某一章節(jié)進(jìn)行編輯，或刪除所有逗號(hào)。Cai參與了一個(gè)即將完成的項(xiàng)目，目標(biāo)是重寫釀酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）的基因組[4]。另一項(xiàng)工作則在大腸桿菌（Escherichia coli）基因組的近2萬個(gè)位點(diǎn)上進(jìn)行了重編碼，棄用了64個(gè)用于指定蛋白質(zhì)指令的“密碼子”中的3個(gè)[5]。
Evo2這樣的DNA語言模型，使人們有可能創(chuàng)造與現(xiàn)有生命差異更大的合成生命形式。2025年，加利福尼亞州Arc研究所的計(jì)算生物學(xué)家Brian Hie及同事使用Evo模型，編寫了一類感染細(xì)菌的病毒（噬菌體）的基因組[6]。當(dāng)研究人員把這些指令插入大腸桿菌細(xì)胞中時(shí)，285個(gè)設(shè)計(jì)中有16個(gè)生成了能殺死細(xì)菌的功能性病毒。
但這些噬菌體基因組只有數(shù)千個(gè)DNA字母長(zhǎng)度，編碼的基因也只有少數(shù)幾個(gè)。即便與較小的細(xì)菌基因組相比，它們也要小得多、簡(jiǎn)單得多；而且多數(shù)科學(xué)家把病毒視為遺傳寄生物，認(rèn)為它們?nèi)狈υS多生命的標(biāo)志性特征。
在新的Evo2論文中，由Hie和Arc研究所生物工程師Patrick Hsu領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)，利用該模型創(chuàng)建了受生殖支原體（M.genitalium）啟發(fā)的基因組，以及人類線粒體基因組和一個(gè)酵母染色體的設(shè)計(jì)。
計(jì)算機(jī)預(yù)測(cè)顯示，在這些受生殖支原體啟發(fā)的序列中，近70%的基因看起來是合理的。但Claassens表示，如果哪怕只有一個(gè)必需基因缺失或某個(gè)基因建模不當(dāng)，這個(gè)基因組就無法在細(xì)胞內(nèi)正常工作?！澳悴荒馨焉O(shè)計(jì)到70%。你可以在計(jì)算機(jī)上這樣做，但它不具備功能?！?/p>
英國劍橋大學(xué)機(jī)器學(xué)習(xí)科學(xué)家Maciej Wiatrak表示，即使包含了所有關(guān)鍵基因，這些基因的排列順序也可能決定一個(gè)設(shè)計(jì)的成敗。Wiatrak開發(fā)了另一種AI工具Bacformer，能夠生成細(xì)菌基因組[7]?！霸u(píng)估你的基因組看起來對(duì)不對(duì)與它能不能正常運(yùn)作是兩碼事?！?/p>
此外，在發(fā)布于bioRxiv預(yù)印本平臺(tái)的一篇論文中，得克薩斯大學(xué)奧斯汀分校的研究人員發(fā)現(xiàn)，Evo2的基因組設(shè)計(jì)與天然基因組的組織方式不同，并且缺少一些關(guān)鍵特征[8]。研究人員表示，這并不意味著AI設(shè)計(jì)的基因組不具備功能，但它們對(duì)于理解基因組演化的啟示可能有限——而這正是合成基因組研究的一個(gè)初衷。
值得投入嗎？
Wiatrak也懷疑，從零開始設(shè)計(jì)一個(gè)微生物基因組是否值得投入如此多的精力和成本。他和同事們更感興趣的是，利用Bacformer和Evo2這樣的模型來設(shè)計(jì)一組能夠協(xié)同工作的細(xì)菌基因，即所謂“操縱子（operons）”，它們可以執(zhí)行有用的任務(wù)，例如生產(chǎn)生物燃料。
Hie相信他的團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)基因組序列的能力將會(huì)提升。但要測(cè)試足夠多的基因組設(shè)計(jì)（這需要合成相當(dāng)于一個(gè)完整基因組長(zhǎng)度的DNA，并按正確順序進(jìn)行組裝），以找出那些能夠工作的版本，在現(xiàn)有技術(shù)條件下將是一項(xiàng)挑戰(zhàn)。他說，“實(shí)驗(yàn)正在迅速成為瓶頸。在這個(gè)尺度上，我們會(huì)撞上DNA合成和DNA構(gòu)建成本的限制?！?/p>
Hsu表示，一種愿景是使用自主實(shí)驗(yàn)室，將AI與機(jī)器人技術(shù)結(jié)合，迭代式地設(shè)計(jì)、測(cè)試并優(yōu)化小段基因組，之后再組合成一個(gè)完整可運(yùn)行的基因組。Hie則表示，這種分步推進(jìn)的方法，可能成為一條路徑，用來編寫比微生物基因組更龐大、更復(fù)雜的基因組，例如人類和其他哺乳動(dòng)物的基因組。
Claassens表示，Evo2這樣的AI工具能否終有一天設(shè)計(jì)出可運(yùn)行的細(xì)胞基因組，這仍是個(gè)懸而未決的問題。他認(rèn)為，要結(jié)合AI與其他方法，包括人類洞察力，才最有可能取得成功。
參考文獻(xiàn)：
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