本文來自微信公眾號： 自然系列 ，作者：Nature?Portfolio
一名男子坐在車?yán)锏皖^看著自己的手機(jī)。屏幕上顯示一條信息：“未檢測到癌癥信號?！蹦凶娱]上眼睛，露出如釋重負(fù)的微笑。
2月，這則電視廣告在美國橄欖球“超級碗”期間播出，宣傳一種簡單的血液檢測方法：承諾能夠發(fā)現(xiàn)50多種癌癥的早期跡象，或者得到“未檢出”的結(jié)果，讓人放下心來。
目前有約40種多癌種早期檢測（MCED）測試項目，這項名為Galleri的檢測服務(wù)也是其一；這些測試有的仍在開發(fā)中，有的已經(jīng)上市銷售。但其中極少有經(jīng)過隨機(jī)對照試驗（RCTs，這類試驗被視為檢測的金標(biāo)準(zhǔn)）的檢驗，而且尚未有任何一種獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)。
2月，Galleri檢測的開發(fā)商、美國加利福尼亞的生物技術(shù)公司Grail，發(fā)布了首個MCED測試隨機(jī)對照試驗的部分細(xì)節(jié)。該試驗與英國國家醫(yī)療服務(wù)體系（NHS）合作開展，目標(biāo)是檢驗Galleri檢測與現(xiàn)有篩查項目結(jié)合使用時是否能改善現(xiàn)有檢測能力，也就是減少晚期癌癥的檢出數(shù)量；但試驗結(jié)果顯示，該測試未能達(dá)成這一目標(biāo)。
這些檢測背后的科學(xué)原理并不新鮮：研究人員早已知道，包括癌細(xì)胞釋放的DNA片段在內(nèi)的癌癥標(biāo)志物，可以在血液、唾液和尿液中檢測到?；谂cMCED底層檢測技術(shù)相似的“液體活檢”檢測，已經(jīng)被醫(yī)生廣泛用于監(jiān)測癌癥進(jìn)展并選擇優(yōu)化治療方案。然而，檢測早期癌癥要困難得多，因為血液中的腫瘤DNA含量相當(dāng)稀少。
一些研究人員認(rèn)為，多癌種檢測有潛力徹底改變癌癥檢測和管理方式，尤其適用于目前沒有篩查工具的癌癥類型。另一些人則持相反意見，指出這些檢測無法發(fā)現(xiàn)許多甚至大多數(shù)早期癌癥，而且對許多人造成誤診的負(fù)面影響可能超過少數(shù)人的獲益。
“檢測結(jié)果呈陰性固然是好事，但體內(nèi)仍然可能潛藏著癌癥?！泵绹箍死锲账寡芯恐行霓D(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究所（Scripps Research Translational Institute）創(chuàng)始人、醫(yī)學(xué)研究者Eric Topol表示?！熬湍壳翱吹降臄?shù)據(jù)，我認(rèn)為推廣這些檢測不太負(fù)責(zé)任?！?/p>
篩查時代
大約五分之一的人一生中會罹患癌癥。癌癥在大多數(shù)國家里都是國民的主要死因之一，2022年全球約有970萬人死于癌癥。早期階段發(fā)現(xiàn)癌癥通常意味著治療創(chuàng)傷更小、費(fèi)用更低，也更有可能提高患者的生存率。
倫敦瑪麗女王大學(xué)巴茨癌癥研究所（Barts Cancer Institute）的癌癥生物技術(shù)專家Nitzan Rosenfeld表示，大多數(shù)癌癥死亡發(fā)生在診斷晚期之后；此時疾病已經(jīng)進(jìn)展并擴(kuò)散到身體其他部位。“這主要是因為，我們得靠人們自己意識到身體出現(xiàn)異常，然后去看醫(yī)生。”他說，“關(guān)于這個問題唯一的辦法就是在出現(xiàn)癥狀之前就能發(fā)現(xiàn)它?！?/p>
這正是乳腺癌乳腺X線造影、結(jié)直腸癌糞便檢測套裝和結(jié)腸鏡檢查、以及宮頸癌涂片檢查等篩查項目的目標(biāo)。
但這些項目稱不上完美。有些人感到檢查過程疼痛、令人尷尬或不方便，因此參與率差異很大。此外，大多數(shù)癌癥類型也沒有可用的篩查手段。美國的預(yù)防性篩查項目僅能檢測出14%的已確診癌癥，其余的主要靠其他篩查項目或就醫(yī)問診。
使用MCED檢測篩查更多類型的癌癥，可能會增加誤診為疑似癌癥患者的幾率，從而引發(fā)焦慮，并可能需要侵入性的后續(xù)檢查。對于罕見癌癥而言，由于開發(fā)針對性篩查手段更困難，這些風(fēng)險更高。
盡管篩查已經(jīng)減少了癌癥死亡率，但過去三十年左右的時間里，研究人員一直在尋找能夠進(jìn)一步減輕疾病負(fù)擔(dān)的新方法。MCED檢測的潛力在于其簡便性，以及有望更早發(fā)現(xiàn)更多癌癥的前景?！拔艺J(rèn)為它們具有革命性的潛力。”Rosenfeld表示，“在理想情況下，如果有臨床試驗結(jié)果支撐，它們將成為一類標(biāo)準(zhǔn)方法。”
血液中的線索
現(xiàn)有的篩查技術(shù)利用生理或分子指標(biāo)來識別特定癌癥類型，例如乳房X光檢查中觀察乳腺組織密度的變化。MCED面臨更艱巨的任務(wù)：從單份血液樣本中識別與多種癌癥相關(guān)的生物標(biāo)志物。
科學(xué)家們早已知道，癌癥會把自身的一些“碎片”（細(xì)胞和DNA片段）釋放到血液中。早期許多針對特定癌癥的血液檢測方法，都是檢查這些碎片中是否存在已知的可作為癌癥標(biāo)志的基因突變。但由于來自這些癌細(xì)胞和碎片在血液中濃度很低，尤其是在早期階段，它們很容易被大量其他游離DNA所掩蓋。例如，循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）在血液游離DNA中所占比例可低至0.006%[1]。
DNA測序速度和準(zhǔn)確性的提升，在一定程度上克服了這一挑戰(zhàn)。2008年，馬里蘭州巴爾的摩市約翰霍普金斯大學(xué)的腫瘤學(xué)家Bert Vogelstein證明，ctDNA可用于檢測癌細(xì)胞的存在，從而預(yù)測術(shù)后復(fù)發(fā)[2]。
2014年，Vogelstein和同事們進(jìn)一步證明，他們能夠在75%以上的晚期胰腺癌、卵巢癌、結(jié)直腸癌、膀胱癌、乳腺癌以及其他癌癥患者體內(nèi)檢測到ctDNA[3]；并開發(fā)了一項名為CancerSEEK的檢測方法，該方法可同時分析ctDNA與癌癥蛋白，旨在檢測八種常見癌癥類型。該技術(shù)后來演變?yōu)镃ancerguard，一種設(shè)計用于檢測50多種癌癥的MCED測試方法。該產(chǎn)品已于去年被位于威斯康星州的Exact Sciences公司正式推向市場。（在一些國家，MCED檢測無需監(jiān)管部門批準(zhǔn)即可上市；但如果獲得批準(zhǔn)，則更容易納入保險，醫(yī)生也更容易開具處方。）
與此同時，血液中癌細(xì)胞DNA濃度極低，促使其他研究人員采取不同方法?！爱?dāng)你在血漿中尋找突變時，你要找的是極其稀少的東西，可能只有百萬分之一?！毕愀壑形拇髮W(xué)分子生物學(xué)家盧煜明（Dennis Lo）說。
盧煜明開始評估血液DNA片段中的表觀遺傳變化：這些變化是在基因組上留下的標(biāo)記，可以打開或關(guān)閉基因。他的團(tuán)隊開發(fā)了一種能夠掃描整個基因組以尋找這些標(biāo)記的技術(shù)（這些標(biāo)記由DNA甲基化過程產(chǎn)生），并證明該技術(shù)可以識別體內(nèi)腫瘤的位置[4]。
2017年Grail收購了這項技術(shù)，并開發(fā)出一個版本，構(gòu)成了Galleri檢測的基礎(chǔ)。許多其他MCED檢測方法都是基于對血液中游離DNA甲基化模式的分析，包括由美國Singlera Genomics公司開發(fā)的PanSeer檢測，以及由加利福尼亞州Burning Rock公司開發(fā)的OverC檢測。
盧煜明和其他研究人員還利用腫瘤DNA片段的物理外觀（與常規(guī)DNA在大小以及末端結(jié)構(gòu)等多個方面都有所不同）來揭示癌癥的位置和類型[5]。
一些開發(fā)MCED檢測的研究團(tuán)隊和公司正在結(jié)合多種方法以提高檢測準(zhǔn)確性。例如，越南醫(yī)學(xué)遺傳研究所（Medical Genetics Institute）的一個團(tuán)隊開發(fā)了SPOT-MAS，這是一種在東南亞上市銷售的MCED檢測服務(wù)，通過結(jié)合分析ctDNA的基因突變、甲基化狀態(tài)以及物理特性，來檢測肝癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、胃癌和肺癌。
檢測方法的檢測
為了評估MCED是否已經(jīng)適合大范圍推廣，監(jiān)管機(jī)構(gòu)（例如美國食品藥品監(jiān)督管理局）、醫(yī)療系統(tǒng)領(lǐng)導(dǎo)者和保險公司將關(guān)注那些評估檢測結(jié)果的臨床試驗；這些試驗主要考察若干指標(biāo)。這些指標(biāo)包括：癌癥患者中檢測結(jié)果呈陽性的比例（靈敏度）；非患癌者中被正確標(biāo)記為陰性的比例（特異性）；以及檢測結(jié)果呈陽性且實際患有癌癥的比例（陽性預(yù)測值）。末項指標(biāo)取決于受試人群中該疾病的患病率。
匯總不同類型研究結(jié)果的系統(tǒng)綜述發(fā)現(xiàn)，MCED檢測具有較高的特異性：在96%–99.5%的病例中，它們能夠準(zhǔn)確識別未患癌者。其靈敏度則差異較大：它們能正確識別出30%–80%的癌癥患者[6]。
許多MCED測試方法僅在參與者癌癥狀況已知的試驗中接受過評估。這類試驗可能無法代表更廣泛的人群。為了解決這一問題，其他研究改為招募無癌癥病史的人群，并對其進(jìn)行長期隨訪。
其中一項試驗在65至75歲、無癌癥病史的女性中評估了CancerSEEK血液檢測技術(shù)。該檢測方法在98.9%的未患癌者中正確排除了癌癥；若與醫(yī)學(xué)影像掃描結(jié)合使用，則該數(shù)字可達(dá)99.6%。但是，在研究期間診斷出的96例癌癥病例中，CancerSEEK只檢測出了26例[7]。
2023年發(fā)表的一項Galleri測試試驗結(jié)果呈現(xiàn)出類似模式[8]。研究團(tuán)隊報告稱，在未患癌者中得到陰性檢測結(jié)果的比例為99.1%——但在92名檢測結(jié)果為陽性的人中，只有38%的人最終被診斷出患有癌癥。
去年10月，Grail公司報告了一項更大規(guī)模后續(xù)研究的未發(fā)表的初步結(jié)果。該研究評估了Galleri在23000名50歲以上、無癌癥病史，且接受過乳腺癌、宮頸癌、結(jié)直腸癌和肺癌標(biāo)準(zhǔn)篩查的男性和女性中的表現(xiàn)。根據(jù)Grail的宣稱，在該組人群中，檢測結(jié)果為陽性者實際確診癌癥的概率為61.6%。
“檢測結(jié)果呈陽性時，幾乎有一半實際是不對的。”英國牛津大學(xué)血液學(xué)家、腫瘤學(xué)家Anna Schuh說。她正在研發(fā)一種結(jié)合多種檢測方法以提高準(zhǔn)確性的MCED測試技術(shù)。
批評者還質(zhì)疑該公司在數(shù)據(jù)處理上的一些做法。原始研究納入了超過35000名參與者，但公布的結(jié)果只覆蓋了其中一個亞組。在致Lancet Oncology的一封信中[9]，包括Schuh在內(nèi)的九位研究人員指出，媒體基于新聞稿“精挑細(xì)選的性能指標(biāo)”的報道，是“受到商業(yè)驅(qū)動、過早將未經(jīng)同行評審的數(shù)據(jù)包裝為變革性突破的證據(jù)”。
在2月接受采訪時，Grail的一名發(fā)言人表示，分析是基于首批25000名具有一年隨訪數(shù)據(jù)的參與者進(jìn)行的；公司計劃在今年晚些時候提交完整35000名參與者的結(jié)果以供發(fā)表。
NHS-Galleri試驗是首個MCED測試的隨機(jī)對照試驗。來源：GRAIL
2月，NHS-Galleri試驗的一些主要研究結(jié)果也已公布；該試驗招募了約142000名年齡在50至77歲間、無癥狀并且接受過常規(guī)篩查的人士。參與者被隨機(jī)分為兩組：一組在三年內(nèi)每年接受Galleri檢測，另一組僅抽血而不做檢測。該試驗旨在探究Galleri檢測能否比單獨(dú)常規(guī)篩查更早地發(fā)現(xiàn)癌癥病例，從而降低晚期癌癥（第3期和第4期）的診斷率。
該試驗未能在其關(guān)鍵目標(biāo)上達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著性。但Grail公司表示，其它試驗數(shù)據(jù)表明該檢測具有價值。Grail首席科學(xué)官兼國際業(yè)務(wù)總裁Harpal Kumar表示，在同時接受標(biāo)準(zhǔn)篩查的人群中，“使用Galleri進(jìn)行年度篩查的人群癌癥檢出率提高至四倍”。Kumar還表示，在導(dǎo)致三分之二癌癥死亡病例的12種癌癥類型中，四期癌癥的診斷率出現(xiàn)了“顯著”降低。
NHS的一名發(fā)言人表示：“這些證據(jù)是重要的一步，NHS將在未來幾個月仔細(xì)研究這項大型試驗的全部結(jié)果。”
挑戰(zhàn)
即使MCED測試能夠更早發(fā)現(xiàn)癌癥，一些批評者仍質(zhì)疑這是否真的能轉(zhuǎn)化為臨床獲益。例如，檢測可能更早發(fā)現(xiàn)危險性較低、也更容易治療的癌癥，卻漏掉致死率更高、更危險的癌癥?！叭绻缙诎l(fā)現(xiàn)癌癥能夠改善患者的預(yù)后，那么它就非常重要?！奔幽么篼溂獱柎髮W(xué)研究液體活檢的分子和細(xì)胞生物學(xué)家Julia Burnier表示。“但這些測試是否會影響患者的總體生存率，目前這個問題尚沒有答案?！?/p>
包括Grail和Exact Sciences在內(nèi)，大多數(shù)MCED測試倡導(dǎo)者認(rèn)為，這些測試應(yīng)當(dāng)作為現(xiàn)有篩查項目的補(bǔ)充而非替代。然而，一些公共衛(wèi)生研究人員認(rèn)為，如果過早地大范圍推廣這些測試，可能會產(chǎn)生嚴(yán)重的意外后果。英國劍橋大學(xué)公共衛(wèi)生醫(yī)師、英國國家篩查委員會多癌種檢測工作組成員Tom Callender表示，盡管當(dāng)前MCED測試可以篩查多種癌癥類型，但對于現(xiàn)有篩查項目覆蓋的癌癥，它們的靈敏度不高。“風(fēng)險在于，人們會認(rèn)為自己沒事了，從而選擇不做既有的篩查檢測，而這可能導(dǎo)致更多本可避免的死亡?！?/p>
Grail和Exact Sciences均表示，在他們的研究中，沒有看到此類檢測對標(biāo)準(zhǔn)篩查的依從性產(chǎn)生任何不利影響。Exact Sciences負(fù)責(zé)MCED測試的首席醫(yī)療官Tom Beer補(bǔ)充道，此類檢測滿足了一項尚未被滿足的需求：幫助檢測那些尚無推薦篩查選項的癌癥。
一些研究人員表示，MCED測試背后的技術(shù)可能在除大規(guī)模預(yù)防性篩查之外的其他領(lǐng)域具有更大的應(yīng)用潛力。例如，幫助醫(yī)生為患者選擇優(yōu)化的個體治療方案。2025年5月，英國政府宣布，基于ctDNA的液體活檢將納入NHS，向英格蘭地區(qū)的肺癌和乳腺癌患者提供。與活檢相比，該檢測能夠更快確診和鑒別肺癌，并能識別出可能受益于靶向治療的晚期乳腺癌患者。
這些檢測方法也可能有助于篩查因家族史而患癌風(fēng)險較高的人群?！拔蚁嘈盼磥砦覀儠吹礁鼫?zhǔn)確的測試方法?！盩opol說，“在高風(fēng)險人群如具有遺傳傾向的人群中，這些測試方法可能會非常有幫助。”
液體活檢是一個快速增長的領(lǐng)域，它可以用來檢測手術(shù)或其他治療后體內(nèi)是否仍殘留癌細(xì)胞。腫瘤學(xué)家稱之為微小殘留病灶檢測。目前已有數(shù)種此類測試方法可供醫(yī)生使用，另有更多方法正在研發(fā)中。
Callender表示，他對多癌種血液檢測的應(yīng)用存在爭議不感到意外，因為這一領(lǐng)域仍處于起步階段。“我認(rèn)為我們距離廣泛應(yīng)用還很遠(yuǎn)，但這的確是一項令人興奮的技術(shù)；如果我們運(yùn)用得當(dāng)，它未來可能會成為綜合治療方案中的重要組成部分。”
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